Molécule cible
Synthèse originale
Structure-Based Design and Identification of FT-2102 (Olutasidenib), a Potent Mutant-Selective IDH1 Inhibitor, Justin A. Caravella, Jian Lin, R. Bruce Diebold, Ann-Marie Campbell, Anna Ericsson, Gary Gustafson, Zhongguo Wang, Jennifer Castro, Andrea Clarke, Deepali Gotur, Helen R. Josephine, Marie Katz, Mark Kershaw, Lili Yao, Angela V. Toms, Kenneth J. Barr, Christopher J. Dinsmore, Duncan Walker, Susan Ashwell, and Wei Lu, J. Med. Chem.2020, 63, 1612−1623
Source : https://newdrugapprovals.org/2022/12/20/olutasidenib/
Commentaires sur la synthèse initiale
Les étapes de synthèse proviennent de la chimie médicinale, elles ne sont donc pas en l’état exploitables à l’échelle kilolab, pilote ou production industrielle pour les raisons suivantes :
- Temps de réactions trop long, ce qui augmente fortement le coût fixe site, employés inclus, et bloque le matériel pendant plusieurs jours
- Utilisation d’un composé hautement cancérigène (Iodure de méthyle)
- Utilisation d’un Grignard présentant un gros potentiel de dangerosité (Bromure de méthyle magnésium)
- Condition à très basse température difficilement réalisable à grande échelle
- Utilisation de solvants inadaptés pour l’industrie (dioxane, dichloroéthane, chloroforme) parce qu’interdits ou déconseillés
- Rendements à améliorer : 6.44% en rendement global avec une moyenne à 72% par étapes
Stratégie
Le nombre d’étape est en lui-même intéressant car au nombre de 10 en considérant la préparation de 16a, la voie d’accès est donc conservée avec le couplage final. L’utilisation d’un produit fluoré et la génération de fluor nécessite cependant l’utilisation d’un réacteur émaillé. Cette obligation de conserver le couplage final par substitution nucléophile se justifie en raison d’une alternative moins intéressante avec un probable couplage par une catalyse métallique stéréo-orientée, ce qui est à éviter dans un dernier stade de synthèse d’une molécule pharmacologiquement active, afin d’éviter un traitement supplémentaire pour enlever les résidus métalliques.
Par ailleurs, pour diminuer les temps réactionnels, il faut changer les réactifs tout en augmentant les rendements. Il y a donc un compromis à trouver entre coût de réactifs potentiellement plus onéreux et gains en coût fixes et rendements. Il y a conséquemment pour la voie prévue un réel travail au niveau des achats à effectuer, pour tirer au plus bas les coûts des réactifs les plus dispendieux.
Le Grignard sert à introduire un carbone asymétrique. Il serait préférable de trouver un réactif de départ avec la stéréochimie déjà introduite, ou au minimum le méthyle déjà présent, pour éviter le méthyle Grignard et la réaction en conditions cryogéniques. L’alternative serait d’utiliser un Grignard stabilisé pour éviter les conditions cryogéniques, ce qui induit un changement de réactif de départ, en raison du mécanisme de réaction qui sera différent et, avec le risque que le Grignard ne soit pas assez réactif. Une stratégie exploratoire serait aussi la réduction de la sulfinylimine avec le méthyle déjà présent (réaction du terbultylsulfinamide avec l’acétoacétate d’éthyle suivi d’une condensation sur l’aldéhyde 19 et d’une réduction - de par nature stéréo-orientée - de l’imine), toutefois une étude préliminaire a montrée de nombreuses sous-réactions très probables, faisant que cette option sur le papier a été abandonnée. Enfin la dernière solution implique la formation d’une oxime et sa réduction, stéréo orienté ou non. Elle produit un racémique nécessitant une séparation par cristallisation sélective des diastéréoisomères, mais il y a une solution de recyclage du mauvais isomère par son oxydation en oxime et une nouvelle réduction.
Synthèse exploratoire à vocation industrielle proposée
Il y a un total de 10 étapes dans la voie d’origine pour obtenir 10 en considérant la préparation de 16a.
Il y a deux voies d’accès possible à 16 :
- La voie Grignard qui reprend la voie d’origine, mais avec préparation préalable de la 2-quinolone, la préparation de 16a se faisant en 2 étapes à partir de la 4-chloro-aniline étant industriellement assez risquée et pour résumer, relevant de la « chimie sale ». Le premier stade pour préparer 19 est commun aux deux voies proposées, puis il y a une condensation sur l’aldéhyde 19 pour former après réduction en « one-pot » la 2-quinolone ester 21. Il y a nécessité de protéger l’azote de la 2-quinolone 21 par un Boc pour former le N-Boc 2-Quinolone ester 22. Il est à noter qu’il peut y avoir un véritable « one-pot » de 19 à 22. L’ester est réduit en alcool 23 pour ensuite subir une oxydation partielle en aldéhyde 16a’. À partir de 16a’, il y a reprise de la voie originale, seuls certains réactifs et conditions réactionnelles changent. Il y a donc 9 transformations chimiques pour obtenir 16 contre 5 en considérant la préparation de 16a. En considérant un « one-pot » à partir de 19, on a 6 étapes pour 16, soit au total 10 étapes pour préparer 10 (3 étapes dont un « one-pot » pour préparer 17 et le stade final).
- La voie oxime qui évite l’utilisation d’un Grignard, le méthyle étant déjà présent, consiste en la préparation de l’oxime 27b à partir de l’acétoacétate d’éthyle, puis la condensation sur l’aldéhyde 19, suivi d’une cyclisation en « one-pot » pour former la 2-quinolone oxime 28b. À partir de ce point, il y a deux possibilités :
- Une déoximation suivi d’une réduction enzymatique en « one-pot » conduisant directement à 16
- Une réduction pour former le racémique 16’, une séparation de sels diastéréoisomères et échange de sels pour obtenir 16 et, recyclage du mauvais isomère par une oxydation enzymatique pour reformer l’oxime 28b.
On a donc au minimum 6 transformations chimiques dont 1 « onepot », ce qui fait 5 étapes et au maximum 6 transformations chimiques en considérants l’échange de sels, soit 6 étapes. Ceci fait un total de 9 à 10 étapes en considérant la préparation de 17 et le stade final.
La voie d’accès à 17 a été conservée, cependant pour des considérations de rendements, temps de réactions et santé-sécurités, les réactifs ont été modifiés et de plus, il y a un « one-pot ». Conséquemment, le m-CPBA qui est inadapté dans ce cas de figure, a été remplacé par l’oxone, l’anhydride acétique qui sert de réactif et de solvant a été remplacé par un meilleur groupe partant, permettant également un « one-pot » pour former la 2-pyridone, enfin le iodure de méthyle a été remplacé par un agent méthylant peu dangereux. La méthode reste exploratoire et peut être remplacé par une autre méthode où l’agent méthylant serait généré in-situe.
Le stade final est conservé mais avec certaines modifications proposées, tel qu’un solvant différent et la mise en place d’une assistance électronique, pour aider au départ du fluor. Comme dit précédemment, la mise en œuvre de composés fluorés nécessite l’utilisation d’un réacteur émaillé.
Présentation du rapport
Le rapport est divisé en deux parties correspondant à la préparation de 17 et 16. La préparation de 16 étant plus complexe, la partie est divisée en deux sous sections correspondant aux deux voies d’accès. Par ailleurs la voie oxime est elle-même divisée en deux, du fait de la possibilité d’exploitation de la voie chimique ou de la voie enzymatique.
Accès direct aux différentes parties :
- Détails des optimisations proposées pour la formation de 17
- Détails des optimisations proposées pour la formation de 16
- Couplage final de 16 et 17
Avertissement
Ceci est un travail personnel réalisé sur papier uniquement et basé sur une étude bibliographique. Je ne suis aucunement responsable si quelqu’un souhaite essayer cette voie de synthèse et procédés, et rencontre toutes sortes de problèmes tels que blessures corporelles ou pertes pécuniaires, la liste n’étant pas exhaustive. Cette étude pouvant servir de base de travail est destinée à des chimistes expérimentés uniquement. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire avec les installations appropriées garantissant la sécurité des manipulations et des individus.© David Le Borgne, 2023.
