Mon Lab et Moi: Synthèse du Olutasidenib (Rezlidhia, FT-2102) de Forma Therapeutics (Novo Nordisk), un inhibiteur de l’isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) – Proposition d’une version industrielle de la synthèse

Molécule cible

Synthèse originale

Structure-Based Design and Identification of FT-2102 (Olutasidenib), a Potent Mutant-Selective IDH1 Inhibitor, Justin A. Caravella, Jian Lin, R. Bruce Diebold, Ann-Marie Campbell, Anna Ericsson, Gary Gustafson, Zhongguo Wang, Jennifer Castro, Andrea Clarke, Deepali Gotur, Helen R. Josephine, Marie Katz, Mark Kershaw, Lili Yao, Angela V. Toms, Kenneth J. Barr, Christopher J. Dinsmore, Duncan Walker, Susan Ashwell, and Wei Lu, J. Med. Chem.2020, 63, 1612−1623

Source : https://newdrugapprovals.org/2022/12/20/olutasidenib/

Synthèse alternative à vocation industrielle proposée

Détails des optimisations proposées pour la formation de 17

Préparation du N-Oxyde

Le cycle est particulièrement désactivé avec les groupes électro-attracteurs, conséquemment, le rendement risque d’être relativement peu élevé avec un temps de réaction assez long, comme le montre la méthode avec le m-CPBA dans le CHCl₃. Toutefois selon les dires de cette référence [1], la méthode d’oxydation au m-CPBA est inadéquate pour des pyridines désactivées, ce qui donne bon espoir d’avoir un meilleur rendement et un temps de réaction réduit. D’autre part, il est stipulé qu’un solvant polaire et protique accélère notablement la cinétique réactionnelle.

Pour bien faire, il faut faire un balayage (screening en bon français) de réactifs d’oxydation permettant d’obtenir un compromis coût réactif / rendement / temps de réaction. Le meilleur prix du 17a trouvé sur MolBase est de 66 USD/kg (HeBei GuanLang Biotechnology Co.,Ltd). Les autres fournisseurs donnent des prix assez élevés sur des quantités plus faibles, de ce fait et si le prix donné est effectivement le bon, il ne faut pas passer trop de temps sur l’optimisation de cette étape, mais tout de même préparer le terrain pour une optimisation future si le fournisseur principal faisait défaut. Un des facteurs qu’il faut imposer est le temps de réaction qui ne doit pas dépasser 16-24h.

La littérature de référence[2] indique un rendement de 99% pour une pyridine activée avec des substituant en position 2, 3, 4, 5 et 6 à effet inductif donneur.

Les autres alternatives sont :

Le perborate de sodium dans l’acide acétique[3] en prenant soin de ne pas apporter d’eau dans le milieu pour éviter l’hydrolyse oxydante douce du nitrile. Il a été constaté un bon rendement de 81 % (non-optimisé) avec le 4-CN ce qui ressemble à notre cas de figure (2-CN) et plus généralement une bonne réactivité avec des groupes activant ou désactivant en position 2 et 4 exception du 2-phenyl pour raisons stériques. A contrario, les substituants en position 3 (aussi notre cas de figure) qu’ils soient activant ou désactivant diminuent le rendement moyen à 63%. Le temps de réaction moyen est de 4h.
En dernier recours la catalyse basée au Rhénium (acide perrhénique concentré)[4]

agent oxydant bis(trimethylsilyl) peroxide : 2-CN 15h de réaction rdt : 92% ; 3-NO2 20h de réaction rdt : 95%. Les résultats indiquent que peu importe le substituant, la conversion dépasse les 90% avec un temps réactionnel inférieur à 24h
agent oxydant percarbonate 2h de réaction avec la 4-picoline rdt : 90%

En conclusion, il faut essayer l’Oxone et le perborate. Pour l’Oxone, il n’y a pas de précautions à prendre pour le groupe nitrile avec l’eau contrairement au perborate. En effet, l’hydrolyse du perborate génère de l’eau oxygénée in-situe, ce qui n’est pas le cas avec l’Oxone.

Il est à noter qu’avec l’Oxone, il y a un rendement de 99% avec un cycle activé, ors c’est avec des cycles désactivés que les meilleurs rendements sont obtenus, de ce fait on peut raisonnablement espérer un bon rendement avec l’Oxone. En se basant sur le perborate, le temps de réaction va aussi être potentiellement diminué.

Le traitement du milieu réactionnel est à mettre au point, le produit étant probablement solide. Selon la référence, il y a une filtration puis lavage du gâteau par un alcool. Il faut ensuite trouver un solvant d’insolubilisation à mon avis (Acétate d’éthyle ou méthyle éthyle cétone ou méthyle terbutyle éther par exemple - il y en a au moins un ou deux qui fonctionne dans les propositions – attention à la présence de l’eau), surtout si le rendement est bon (pas de gommes dues aux impuretés). Je pense que stripper le solvant pour avoir une recristallisation n’est pas pertinent à ce stade.

Pour ce qui est de la mise en œuvre, il faut utiliser un système d’introduction de poudre, car il y a introduction d’une poudre sur une suspension. On ne peut en effet introduire directement toutes les poudres, car il y a une réaction de neutralisation prévue entre le NaHCO₃ et le KHSO₅, même si c’est une suspension, il peut y avoir des traces d’eau dans le solvant. En ce sens, le n-Propanol serait idéal, car il a un point éclair de 15°C permettant d’effectuer une introduction sur un milieu à 0°C. Ceci montre que la mise en œuvre est l’un des arguments pour l’utilisation de l’Oxone, car c’est un oxydant doux plus tolérant au niveau de la sécurité.

Pour finir, bien que ce soit contre intuitif, je mettrais l’Oxone en premier avec le substrat, pour éviter l’introduction d’un oxydant en poudre sur une suspension. Il faudrait faire une petite étude de stabilité l’un en présence de l’autre pour vérifier qu’il n’y a pas de réaction lors d’un contact prolongé à 0°C. Également, je ferais une étude de comportement à 0°C du milieu avec tous les réactifs introduits et des traces d’eau, ceci afin de valider qu’il y a un blocage cinétique à cette température dans les conditions. Ces petites études seraient pour valider d’une part l’introduction en premier de l’Oxone et d’autre part le blocage cinétique à 0°C. Il est à noter que je mettrais l’eau en dernier à 25°C pour débuter la réaction.

Une fois le choix du solvant d’insolubilisation fixé, il faudrait optimiser la quantité d’eau à mettre en œuvre pour éviter un biphase (généré par effet de concentration) lors de l’isolement s’il y en a un, sans pénaliser la cinétique réactionnelle.

[1] Oxidation Of N-Heterocyclics: A Green Approach, Ganarajan Sivasubramanian and Veembil Ramachandran Parameswaran, Journal of Heterocyclic Chemistry, 2007, vol 44, p 1223 – voir page 1226 et page 1227, DOI: 10.1002/jhet.5570440601

[2] Organic Syntheses, Coll. Vol. 8, p.87 (1993); Vol. 69, p.226 (1990), DOI: 10.15227/orgsyn.069.0226

[3] Further functional group oxidations using sodium perborate, Alexander McKillop and Duncan Kemp, Tetrahedron, 1989, 45, 3299-3306, DOI: 10.1016/S0040-4020(01)81008-5

[4] A Simple and Efficient Method for the Preparation of Pyridine-N-oxides, Christophe Cop6ret, Hans Adolfsson, Jay P. Chiang, Andrei K. Yudln and K. Barry Sharpless, Tetrahedron Letters 39 (1998) 761-764, DOI: 10.1016/S0040-4039(97)10619-0 ; Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tertiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Suman L. Jain, Jomy K. Joseph, Bir Sain, Synlett 2006(16): 2661-2663, DOI: 10.1055/s-2006-951487

Préparation du 2-Pyridone

La réaction de référence est dans l’anhydride acétique au reflux pendant 3 jours pour un rendement de 60 % afin d’obtenir la 2-pyridone-O-acétyle, qui est ensuite déacétylé par traitement au carbonate dans le méthanol pendant 4h, pour donner la 2-pyridone 17d avec 92% de rendement. Si on explore le mécanisme réactionnel de la formation de l’O-acétyle 17c :

On peut constater que l’étape lente est le transfert de protons. C’est en effet le moteur de réaction pour la rupture de la liaison N-O par un mécanisme concerté initié par un pont hydrogène, ors l’acétyle n’est pas réputé pour sa basicité. Ceci explique le temps réactionnel de 3 jours, qui aussi probablement doit être dégradant par les conditions de reflux dans l’Ac₂O. Si on observe l’intermédiaire précédent, on peut constater que le carbone est déficient en électrons par les effets électro-attracteurs de l’azote chargé positivement et du fluor adjacent, il est donc activé pour la SN et de ce fait n’est pas l’étape limitante cinétiquement parlant.

De ce fait il faut un moteur de réaction où une base externe intervient et concomitamment avoir un atome oxophile facilitant la rupture N-O. Une méthode réunie ces conditions mais utilise un réactif onéreux, le ByBroP (480 USD les 250 g)[5], [6], [7], [8]:

Le rendement pour le 3-bromo est de 95% pour un temps de réaction de 14h. Le rendement montre que le moteur de réaction est efficace malgré une base très faible, il faut cependant trouver une alternative à ce réactif trop onéreux. Il y a donc un balayage de réactif à effectuer et potentiellement, améliorer la cinétique avec une base plus forte. Selon mes lectures, il y a plusieurs possibilités pour l’oxophile à savoir le chlorure de paratoluènesulfonyle, le chlorure de mésyle ou carbonyldiimidazole.

Réaction avec le TsCl[6], [9]

Le rendement est de 70%. La base est plus forte et montre l’importance du rôle de celle-ci dans la réaction avec un temps de réaction de 2h à 0°C. Dans le cas du MsCl, le nucléophile utilisé est l’eau. Il y a formation de la 2-quinolinone dans le cas de la quinoline N-Oxide, mais il n’y a aucune réaction avec la pyridine N-Oxyde[6].

Il serait très intéressant d’essayer le TsCl dans l’eau[10] à température pièce et aussi le chlorure de benzenesulfonyl à 0°C pour la première étape (expérience personnelle) dans l’eau. En effet ce dernier est liquide, mais son point de fusion est à 5°C, faisant qu’à 0°C il est solide et forme un solide extrêmement fin augmentant la surface de contact et donc, la cinétique tout en le préservant de l’hydrolyse. Il suffirait ensuite d’ajouter du carbonate de sodium[11] et chauffer à la température qui va bien pour que la seconde étape se produise avec une bonne cinétique.

Si la réaction dans l’eau est un échec, j’essaierais le MsCl/DIEA dans le toluène, solvant qui a été testé dans le cas du PyBroP[12] (et dans l’exemple suivant avec le carbonyldiimidazole), ceci permet d’en avoir sous le pied en terme de température, sachant qu’il faut dans ce cas, utiliser un catalyseur de transfert de phase pour s’assurer « d’emmener » l’acétate dans le toluène.

Enfin, si la stratégie du mesyle / tosyle est un échec, il y a la possibilité d’utiliser le CDI dans le toluène selon le mécanisme suivant[6], [13]:

Le rendement est de 79 %.

Les conditions à mettre en œuvre ici sont plus délicate, car il faut éviter l’addition de l’imidazole sur le cycle. Il faudrait un solvant où le CDI est soluble entièrement. Le CDI est soluble dans le toluène chauffé, cependant, la température risque de favoriser l’addition sur le cycle. Il faudrait donc un solvant polaire ayant un point d’ébullition proche du toluène, sans pour autant être difficile à éliminer. Je pencherais pour le MeTHF qui bout à 80°C. La procédure serait divisée en plusieurs étapes, pour bien séparer les réactions :

À température pièce, introduire le composé 17b et le MeTHF
Introduire goutte à goutte le CDI dissous dans le MeTHF
Suivre la fin de réaction de la première étape, je pense qu’il y a réaction à 25°C
Ajouter l’acétate de sodium en excès (5 eq)
Neutraliser l’imidazole avec l’acide acétique glacial mole à mol + 2 eq (4 eq au total) et, neutraliser l’imidazole qui se formera lors de la seconde étape et activer l’intermédiaire par un pont H sur le carbonyle (moteur de réaction)
Chauffer au reflux jusqu’à consommation totale de l’intermédiaire
Selon la solubilité du produit filtrer et / ou insolubiliser avec un lavage aqueux préalable pour éliminer les sels.

En résumé, j’essaierais d’abord :

TsCl / eau à 25°C pour l’addition sur le N-Oxyde puis ajout K2CO3 et chauffage pour former la 2-pyridone.
Benzènesulfonyl Cl / eau à 0°C pour l’addition sur le N-Oxyde, puis ajout K2CO3 et chauffage pour former la 2-pyridone. La différence avec le TsCl est la taille des particules, si le TsCl ne fonctionne pas, il est possible que le benzènesulfonyle fonctionne (expérience personnelle).
MsCl / MeTHF pour l’addition sur le N-Oxyde puis ajout DIEA et AcONa. Dans le cas du toluène, ajouter de l’aliqua 336 et chauffer.
CDI / MeTHF pour l’addition sur le N-Oxyde puis ajout AcONa, AcOH et chauffer au reflux.

L’avantage d’effectuer la réaction dans l’eau en dehors du fait que c’est de la chimie verte, est de sauver une étape, ce qui diminue la synthèse à 7 étapes. Pour ce qui est du traitement du milieu réactionnel aqueux en supposant qu’il soit solide, si le produit précipite, une simple filtration est nécessaire. Il y a un bémol toutefois, c’est la stabilité du nitrile dans les conditions. Il faut souhaiter que le temps de réaction ne soit pas trop long. Dans le cas des solutions 3 et 4, effectuer un traitement aqueux au carbonate pour obtenir la 2-pyridone. Pour informations, la 2-Pyridone est un solide, ce qui indique que les produits isolés seront probablement solide également.

[5] A General and Efficient Synthesis of 2-Pyridones, 2-Quinolinones, and 1-Isoquinolinones from Azine N-Oxides, Prof. Dong Wang, Junjie Zhao, Yuxi Wang, Jianyong Hu, Linna Li, Longfei Miao, Hairong Feng, Prof. Laurent Désaubry, Prof. Peng Yu, Asian Journal of Organic Chemistry, Volume5, Issue12 December 2016 Pages 1442-1446, DOI: 10.1002/ajoc.201600430

[6] Recent advances in the synthesis of C2-functionalized pyridines and quinolines using N-oxide chemistry, Dong Wang, Laurent Désaubry, Gaoyu Li, Mindong Huang and Shixin Zheng, Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 2, DOI: 10.1002/adsc.202000910

[7] Synthesis of 2-substituted pyridines from pyridine N-oxides, Chunli Liu, Jiang Luo, Lingli Xu, and Zhibao Huo, ARKIVOC 2013 (i) 154-174

[8] Mild Addition of Nucleophiles to Pyridine-N-Oxides, Allyn T. Londregan, Sandra Jennings, and Liuqing Wei, Org. Lett. 2011, 13, 7, 1840–1843, DOI: 10.1021/ol200352g

[9] An Efficient, Regioselective Amination of 3,5-Disubstituted Pyridine N-Oxides Using Saccharin as an Ammonium Surrogate, Robert P. Farrell*, Maria Victoria Silva Elipe, Michael D. Bartberger, Jason S. Tedrow, and Filisaty Vounatsos, Org. Lett. 2013, 15, 1, 168–171, DOI: 10.1021/ol303218p

[10] TsCl-promoted sulfonylation of quinoline N-oxides with sodium sulfinates in water, Sha Peng, Yan-Xi Song, Jun-Yi He, Shan-Shan Tang, Jia-Xi Tan, Zhong Cao, Ying-Wu Lin, Wei-Min He, Chin. Chem. Lett., 2019, 30(12): 2287-2290, DOI: 10.1016/j.cclet.2019.08.002

[11] Fast, Base-Free and Aqueous Synthesis of Quinolin-2(1H)-ones under Ambient Conditions Long-Yong Xie, Yue Duan, Ling-Hui Lu, Yong-Jian Li, Sha Peng, Chao Wu, Kai-Jian Liu, Zheng Wang, and Wei-Min He ACS Sustainable Chemistry & Engineering 2017 5 (11), 10407-10412 DOI: 10.1021/acssuschemeng.7b02442

[12] Mild addition of carbon nucleophiles to pyridine and quinoline N-oxides under different activation conditions, Bertrand Lecointre, Rabah Azzouz, Laurent Bischoff, Tetrahedron Letters 55 (2014) 1913–1915, DOI: 10.1016/j.tetlet.2014.01.134

[13] Patent RU2554855C1, Method of producing 2-(1h-imidazol-1-yl)pyridine hemihydrate

N-méthylation de la Pyridone

La réaction se fait initialement avec de l’iodure de méthyle dans le DMF. La stratégie pour éviter de manipuler ce réactif qui est cancérigène est limitée. Il y a la génération in-situe de l’agent de méthylation ou choisir un agent méthylant peu nocif pour la santé. Par ailleurs, de par nature, le N de la pyridone est un nucléophile doux à cause de l’effet électro-attracteur du C=O, ce qui explique le rendement moyen, la nature de l’agent alkylant ne permettant pas de chauffer ; d’autre part il y a une compétition avec la O-alkylation.

J’ai retenu 3 méthodes j’en mets une supplémentaire pour informations:

Agent alkylant dans l’eau avec un surfactant[14]
Diméthylcarbonate[15] le solvant est à discuter pour l’orientation en N-alkylation par rapport à la O-alkylation[16], [17], [18]
Le MeOTs, généré in-situe.
La méthylation enzymatique que je ne trouve pas pertinente malheureusement malgré le fait qu’elle se fait dans l’eau tampon phosphate pH = 8[19], [20], [21], [22]

La méthode dans l’eau serait la plus verte mais aussi la plus incertaine. La publication utilise un agent méthylant alkyl ayant au minimum 3 carbones, la réaction s’effectuant à 70°C et pouvant durer plusieurs jours. Par ailleurs tous les agents alkylant utilisés sont liquides. De ce fait en voulant éviter le iodure de méthyle qui oblige de toute façon une réaction à 25°C, il reste le MeOTs qui est solide et insoluble dans l’eau. Le polysorbate 20 (Tween 20) utilisé pour former les micelles pourrait quand même fonctionner, à condition que le solide soit très fin pour augmenter la surface de contact. Je ne suis malheureusement pas optimiste sur le rendement et l’isolement, cependant il faut le tenter.

J’ai plus d’espoir avec le diméthylcarbonate selon le mécanisme élucidé sur un indole :

Cependant, il y a un problème de pKa empêchant d’utiliser le DABCO. En effet le pKa du DABCO est de 8.82 et celui calculé de la pyridone est de 7.68 (Chemicalize - Chemaxon). De ce fait, il y a protonation du catalyseur (par effet de quantité malgré la faible différence de pK) l’empêchant d’attaquer le diméthylcarbonate (DMC). Il faut donc utiliser directement la pyridone sur le DMC. La pyridone est un nucléophile mou, tout comme le DABCO, on peut alors raisonnablement supposer que l’attaque se fera sur le CH₃-O (site d’attaque d’un nucléophile mou) plutôt que sur le C=O (site d’attaque d’un nucléophile dur). Par contre il faut ajouter une base en quantité catalytique (production de méthylate lors de la réaction) pour la déprotonation. Afin de ne pas perturber la réaction, j’utiliserais du Na₂CO₃ [23] avec un catalyseur de transfert de phase (bromure de N-cetyl-N, N, N-trimethylammonium [24]).

Au niveau du solvant, selon la référence [18], moins il est polaire et plus il oriente en N-Alkylation, mais plus l’agent alkylant est encombré et plus il oriente en O-alkylation selon la référence [17]. Il est à noter également selon la référence [18] qu’un méthyle en position 6 oriente en O-alkylation ors dans notre cas, on a un substituant en position 6 (group nitrile), cependant un groupe électro-attracteur en position 5 augmente la N-alkylation [17] et dans notre cas, on a un fluor en position 3 qui est l’équivalent de la position 5 en terme d’effets sur le cycle. Conséquemment selon les références [16] et [18], je choisirais en solvant le toluène. Cependant, pour faire les choses proprement, il faut effectuer un balayage de solvant en prenant comme référence le DMF. J’essaierais donc :

Toluène
Neat (DMC)
Acétate d’éthyle
NMP (en remplacement du DMF si c’est le solvant de choix)

Dernièrement, selon le diagramme d’énergie[25], la forme N-alkyl est plus stable que le O-alkyl, ce qui va dans le sens de la N-alkylation. Il est à remarquer que la méthylation de la pyridone dans le DMF donne un ratio N/O-alkylation de 95/5.

Pour ce qui est de la procédure[26], la 2-Pyridone, 2.5 volume de DMC (pour commencer, à diminuer lors d’une optimisation), 1 eq de K₂CO₃ (à diminuer au besoin lors d’une optimisation, car il y a génération de méthoxylate faisant aussi office de base), 2.5 volume de solvant, catalyseur de transfert de phase (0.2 eq) et chauffer au reflux du DMC ou à 95-100°C 5-13h. Au niveau du traitement, filtration pour éliminer les sels si le methyl pyridone est soluble et une insolubilisation avec le solvant qui va bien. S’il est insoluble, filtrer et réempâter dans l’eau.

Si le DMC est un échec, il y aurait la méthode classique avec du MeOTs qui serait généré in-situe pour éviter sa manipulation difficile de par son point de fusion assez bas. Pour ce qui est de la mise au point du procédé, je ferais d’abord un balayage de solvant tel discuté précédemment pour le DMC avec le MeOTs, puis avec le solvant choisi générer in-situe le MeOTs via du TsCl et du MeOH avec la base déjà choisie pour la méthylation. Le procédé ressemblerait ensuite à cela:

Si la base est un liquide (conseillé)

Introduction du TsCl puis du solvant
Ajout de la base (2eq) diluée dans le solvant goutte à goutte en maintenant à 25°C

Si la base est un solide (déconseillé)

Introduction de la base (2eq)
Introduction du solvant
Introduction goutte à goutte du TsCl dissous dans le solvant

Réaction pour obtenir le MeOTs et alkylation

Introduire goutte à goutte le MeOH (1eq) dilué dans le solvant pour contrôler l’exotherme et éviter un point chaud trop important. La réaction est complète en toute logique dès la fin de l’addition en particulier si la base est liquide qui aura généré un tosyle activé
Introduire goutte à goutte le composé 17d dissous dans le solvant
Chauffer à la température requise au besoin jusqu’à complétion de l’alkylation
Isoler le produit soit par filtration directe, soit par insolubilisation

Logiquement avec le bon solvant, il devrait y avoir un bon rendement et une faible part de O-alkylation. Dans tous les cas, que ce soit la réaction dans l’eau, avec le DMC ou avec préparation in-situe du MeOTs, le composé 17 est le stade N-1 avant le produit final. La pertinence d’une recristallisation est à étudier si le produit brut est trop impur, car je ne préconise pas de recristallisation avant ce stade si les réactions précédentes sont assez propres. En effet dépendamment de la réaction finale, il y a la potentialité de recycler le matériel de départ et dans ce cas, il faut qu’à la base il soit déjà pur pour faciliter le recyclage. De plus la voie retenue pour la formation de 16, parmi celles proposées, implique une résolution isomérique par recristallisation.

En dernier lieu il y a l’alkylation enzymatique par la Pyridine N-méthyltransferase (PNM) avec en intermédiaire alkylant la S-adénosinyl methionine (SAM) générée in-situe par une autre enzyme, la Aspergillus clavatus, à partir du S-adenosylhomocysteine (SAH) en quantité catalytique. Il n’est pas évident que la PNM fonctionne sur la pyridinone, appelée aussi la 2-hydroxypyridine (pour se repérer avec le nom des enzymes). De plus, il y a la disponibilité de l’enzyme PNM qui est à évaluer. La référence [20] utilise une enzyme destinée aux hétéroarènes en cycle à 5, mais elle est modifiée, impliquant une fabrication à façon de l’enzyme. Ceci engendre un problème de disponibilité.

[14] Mild and Regioselective N-Alkylation of 2-Pyridones in Water, Xin Hao, Zhongmiao Xu, Hongfu Lu, Xuedong Dai, Ting Yang, Xichen Lin, and Feng Ren, Org. Lett. 2015, 17, 14, 3382–3385, DOI: 10.1021/acs.orglett.5b01628

[15] Unveiling the Mechanism of N-Methylation of Indole with Dimethylcarbonate Using either DABCO or DBU as Catalyst, Pedro H. Vendramini, Lucas A. Zeoly, Rodrigo A. Cormanich, Michael Buehl, Marcos N. Eberlin, Bruno R.V. Ferreira, Journal of Mass Spectrometry Volume56, Issue3 March 2021 e4707, DOI: 10.1002/jms.4707

[16] The alkylation of Ambident Anions IV The Alkali Metal and Silver Salts of Formanilides, Allan R. Stein and See-Hua Tan, Canadian Journal of Chemistry December 1974 p 4050, DOI: 10.1139/v74-604

[17] Alkylations of Heterocyclic Ambident Anions. IV. Alkylation of 5-Carbethoxy- and 5-Nitro-2-pyridone Salts, Nancy M. C hung and Howard Tieckelyiann, J. Org. Chem., Vol. 35, No. 8, 1970 p 2517, DOI: 10.1021/jo00833a010

[18] Alkylations of Heterocyclic Ambident Anions II. Alkylation of 2-Pyridone Salts, George Hopkins, James Jonak, Harry Minnemeyer, and Howard Tieckelmann, J. Org. Chem. 1967, 32, 12, 4040–4044, DOI: 10.1021/jo01287a600

[19] Synthetic Reagents for Enzyme-Catalyzed Methylation, Xiaojin Wen, Florian Leisinger, Viviane Leopold, Florian P. Seebeck, Angew. Chem.Int. Ed Volume61, Issue41 October 10, 2022 e202208746 DOI: 10.1002/anie.202208746

[20] Selective Biocatalytic N-Methylation of Unsaturated Heterocycles, Felipe Ospina, Kai H.Schülke Jordi Soler,Alina Klein, Benjamin Prosenc, Marc Garcia-Borràs,*and Stephan C.Hammer, Angew. Chem.Int. Ed.2022,61,e202213056, DOI: 10.1002/anie.202213056

[21] N-Methylation and quaternization of pyridine in vitro by rabbit lung, liver and kidney N-methyltransferases: an S-adenosy1-L-methionine dependent reaction, L. A. Damani,M. S. Shaker,P. A. Crooks,C. S. Godin and C. Nwosu, Xenobiotica, Volume 16, 1986 - Issue 7 Pages 645-650, DOI: 10.3109/00498258609043554

[22] FromNaturalMethylationtoVersatileAlkylationsUsing HalideMethyltransferases, QingyunTang, Ioannis V.Pavlidis, Christoffel P.S.Badenhorst, and UweT.Bornscheuer, ChemBioChem2021, 22, 2584–2590, DOI: 10.1002/cbic.202100153

[23] Comparative study of The Effectiveness of Na2CO3 and K2CO3 as base in Methylation Reaction on Eugenol using Dimethylcarbonate, Nurchayo Iman Prakoso, Novian Vicki Nugroho, Dwiarso Rubiyanto, AIP Conference Proceeding 2229 030001 (2020) DOI: 10.1063/5.0002543

[24] O-methylation of natural phenolic compounds based on green chemistry using dimethyl carbonate, N I Prakoso et al IOP Conf. Series: Materials Science and Engineering 107 (2016) 012065 DOI: 10.1088/1757-899X/107/1/012065

[25] Ambident Reactivities of Pyridone Anions, Martin Breugst and Herbert Mayr, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 43, 15380–15389, DOI: 10.1021/ja106962u

[26] O-Methylation of phenolic compounds with dimethyl carbonate under solid/liquid phase transfer system, Samedy Ouka, Sophie Thiebaud, Elisabeth Borredon, Pierre Legars, Loı̈c Lecomte, Tetrahedron Letters Volume 43, Issue 14, 1 April 2002, Pages 2661-2663, DOI: 10.1016/S0040-4039(02)00201-0

Détails des optimisations proposées pour la formation de 16

Selon la publication de référence, le composé 16a est disponible commercialement. Il est assez onéreux, il faudrait donc le préparer. J’élimine cependant cette voie d’accès à 16a, qui se fait en deux étapes à partir du 4-chloroaniline, pour une question d’impossibilité d’exploitation industrielle de la réaction à cause des sous-produits de la dite réaction. J’explique ce point en détail à travers le mécanisme réactionnel.

Comme dit plus haut, pour l’introduction de la chiralité, il faut passer par un Grignard en condition cryogénique. Ce n’est pas la méthode que je retiendrais en raison de ce point même si elle est intéressante à l’échelle laboratoire et aussi pour des questions de santé sécurité, optant plutôt pour une voie impliquant une résolution de sels diastéréoisomérique, avec recyclage du mauvais stéréoisomère via une étape d’oxydation. Je présente toutefois une voie passant par un Grignard désactivé évitant ainsi la cryogénie, mais qui a cependant peu de chance de succès du fait de la réactivité du Grignard justement.

Il y a donc au total 2 voies d’accès possible à 16, dont celle passant par le Grignard. La matière première identifiée commune aux 2 voies est à 16.67 USD le kg (prix molbase), je reste cependant assez dubitatif sur la véracité de ce prix.

Je vais de ce fait détailler la voie d’accès à 16a, puis à 19, qui est commun à toutes les voies, puis les voies d’accès à 16 via 16a’ ou voie Grignard, qui est la voie la plus proche de la voie d’origine et la voie via 28b ou voie oxime, qui est certainement la plus prometteuse. Je terminerais par l’optimisation du stade final.

Voie d’accès au 16a[27], [28]

À partir de la 4-chloroaniline, la préparation se fait en 2 étapes. À première vue c’est très intéressant, de ce fait, pourquoi 16a est aussi cher et peu disponible. Pour comprendre, il faut détailler le mécanisme qui montre que la réaction n’est pas exploitable industriellement, de mon point de vue en tous cas.

L’intermédiaire obtenu est « pétatoire », s’il précipite dans le milieu lorsqu’il est en trop grand quantité. Une étude de sécurité interne chez mon premier employeur (Roussel-Uclaf) avait démontré ce point.

La première addition se fait sur la fonction acétanilide pour obtenir le chlorure d’imidoyle qui évolue en N-(α-chlorovinyl)-aniline. La ènamine va subir ensuite une diformylation en position bêta :

Comme le montre le mécanisme réactionnel, il se dégage successivement du HCl gaz, puis de la diméthylamine, qui est un gaz également. De ce fait dans l’atmosphère du réacteur, il y a une réaction acido-basique générant du chlorure de diméthylammonium, qui va se déposer partout y compris dans l’évent, avant les colonnes de lavages, car il en faut deux en série, une acide et une basique et d’autre part, il n’y a pas de contrôle cinétique du dégagement gazeux. Conséquemment, industriellement, c’est inexploitable et explique pourquoi le 6,2-dichloroquinoline-3-carboxaldehyde est si cher, car il n’est produit qu’à l’échelle laboratoire, selon moi.

Il faut donc construire le composé 16a par une autre voie, plus longue, qui conduit au composé 16a’.

[27] Recent advances in the chemistry of 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde and related analogs, Wafaa S. Hamama, Mona E. Ibrahim, Ayaa A. Gooda and HanafiH. Zoorob, RSC Adv.,2018,8, 8484, DOI: 10.1039/c7ra11537g

[28] A versatile new synthesis of quinolines and related fused pyridines, Part 5. The synthesis of 2-chloroquinoline-3-carbaldehydes, Otto Meth-Cohn, Bramha Narine and Brian Tarnowski, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1981, 1520-1530, DOI: 10.1039/P19810001520

Préparation du 5-chloro-2-nitrobenzaldéhyde 19 [29],[30]

La molécule de départ est la même pour toutes les 3 voies d’accès possibles. C’est l’alcool 5-chloro-2-nitrobenzylique qui est à 16.67 USD le kg sur molbase, mais j’émets des doutes sur la véracité du prix, d’autres molécules ayant aussi ce prix dans le catalogue. Le moins cher avec un prix plus réel, selon moi, est l’acide 5-chloro-2-nitrobenzoïque à 240 USD /500g (Shanghai Dingsheng Chemical Technology Co., Ltd. fournisseur certifié selon le site molbase).

La réduction qui serait à mettre en œuvre étant Zn(OAc)₂/EtO₂MeSiH pour obtenir le chloro-nitro-alcool, après une estérification préalable, cette matière de départ n’est pas pertinente car elle ajoute deux étapes. On pourrait aussi effectuer une réduction partielle de l’ester[31] avec un silane en présence de Palladium et de cuivre sans toucher au groupe nitro (à vérifier), cependant, il faudrait calculer le coût de fabrication maison par rapport à l’achat de l’alcool benzylique. Il est à noter que l’aldéhyde est assez cher et j’ai une méthode d’oxydation partielle à l’oxone permettant d’avoir un coût sur la réaction raisonnable, tout en utilisant un réactif facile à manipuler au niveau de la santé-sécurité.

Selon la référence, le meilleur solvant est le CH₂Cl₂ pour l’alcool benzylique qui permet 90% de rendement, cependant, il est déconseillé de l’utiliser au niveau industriel malgré ses propriétés intéressantes, car il est classé cancérigène probable. L’autre solvant offrant un bon rendement (83%) est le toluène, c’est le solvant que je retiens. Par ailleurs, dans la philosophie de minimiser la diversification des solvants, je vais tâcher de garder dans les différentes réactions qui suivent, ce même solvant pour permettre les « one-pot » et éviter les séchages à l’étuve.

Selon le mécanisme d’oxydation, il y a intervention d’un ion hypohalogénure dans le cycle catalytique :

L’efficacité du sel d’ammonium quaternaire a été étudiée et les résultats montrent que c’est le bromure qui donne le meilleur rendement. Le groupe Nitro de l’alcool selon le mécanisme décrit, ne devrait pas interférer dans la réaction. D’autre part, la réaction fonctionne mal avec des groupes électro-donneurs (para-méthoxy) et nous sommes dans la situation inverse. Je pense que l’on peut s’attendre à 90% de rendement et une réaction assez propre.

L’utilité de l’ammonium quaternaire n’est pas claire selon la référence mais a son influence, car remplacer un n-butyle par un benzyle sur l’ammonium réduit drastiquement le rendement, tout autant que remplacer les n-butyles par 3 méthyles et un benzyle. J’aurais tendance à dire que le méthyle n’a pas une chaine assez longue pour emmener l’hypobromite dans la phase organique, mais pour le rôle négatif du benzyle, je dirais un rôle « répulsif » du noyau aromatique par le nuage d’électrons π envers le soluté à transférer dans l’autre phase.

On ne peut pas réduire immédiatement le groupe nitro en amine en raison du risque de dimérisation. Par contre dans les stades suivants, c’est une condensation d’un dérivé malonique sur l’aldéhyde, qui peut être suivi en one-pot d’une réduction du nitro en amine pour permettre la cyclisation. De ce fait dans un premier temps, j’isolerais l’aldéhyde qui sera solide par insolubilisation, mais ultérieurement, je ne ferais que filtrer les sels, laverais la phase organique au besoin avec du thiosulfate de sodium pour détruire l’oxone résiduel sans toucher au groupe nitro, suivi d’un lavage à l’eau.

Le TEMPO quant à lui est soluble dans les solvants organiques et insoluble dans l’eau, il faut donc vérifier qu’il ne gêne pas la réduction dans l’étape suivante, vu qu’il y aurait la possibilité d’un pseudo « one-pot ». Je pense que le TEMPO activé résiduel sera réduit en hydroxylamine par le thiosulfate de sodium, ce qui le rendra inerte.

En optimisation ultérieure, il peut y avoir remplacement du TEMPO par le 4-hydroxy-TEMPO moins cher. Par ailleurs, pour éviter un lavage au thiosulfate vu qu’il y aura l’utilisation d’un réducteur, réengager en ayant filtré les sels au préalable dans le cas d’un pseudo « one-pot ». Je tenterais ensuite sans filtration des sels.

[29] Catalytic Synthesis of Aldehydes and Ketones under Mild Conditions Using TEMPO/Oxone, Carsten Bolm, Angelika S. Magnus, and Jens P. Hildebrand, Org. Lett.,Vol. 2, No. 8,2000 p1173-1175, DOI: 10.1021/ol005792g

[30] Recent advances in the use of oxone® in organic synthesis, Maria Carla Marcotullio, Francesco Epifano and Massimo Curini, ChemInform Volume36, Issue26 June 28, 2005, DOI: 10.1002/chin.200526212

[31] Catalytic Silane-Reduction of Carboxylic Esters and Lactones: Selective Synthetic Methods to Aldehydes, Lactols, and Ethers via Silyl Acetal Intermediates, Dr. Satomi Hosokawa, Motoki Toya, Ariki Noda, Masato Morita, Takaki Ogawa, Prof. Dr. Yukihiro Motoyama, ChemistrySelect Volume3, Issue11 March 22, 2018 Pages 2958-2961, DOI: 10.1002/slct.201703033

Voie d’accès au 16 par la voie du 16a’

La formation de 16a’ comporte 5 étapes en comptant la réduction au dithionite effectuée en « one-pot », 8 étapes jusqu’à 16 avec 4 isolements minimum soit 13 étapes de synthèse en comptant le stade final et les préparations de 19 et 17. J’ai conservé le même solvant tout du long (avec littérature à l’appui) pour les « one-pot » possibles. Le point d’incertitude est l’utilisation d’un Grignard désactivé pour l’introduction du méthyle afin d’éviter la cryogénie ; il se peut qu’il n’y ait pas de réaction, du fait que le Grignard soit trop stabilisé. D’autre part, j’utilise l’autre isomère du sulfinamide du fait qu’il y a un encombrement stérique avec l’agent complexant du Grignard changeant l’angle d’attaque, ne nécessitant plus un contrôle thermodynamique. Cependant, j’émets des réserves de santé-sécurité sur l’utilisation à l’échelle industrielle du méthyle Grignard.

Formation de la 2-quinolone ester

Cette étape est une réaction de condensation classique [32] suivie d’une cyclisation:

Équation rédox avec le dithionite :

Je conserve une base inorganique pour pouvoir l’éliminer facilement, sachant que pour l’étape suivante de protection de l’azote, il y a également besoin d’une base. Je conserve aussi le toluène, car le Boc₂O est soluble dans ce solvant. En premier lieu, je ne mettrais pas d’eau pour tester la capacité du CTP en « neat » à emmener le carbonate dans la phase toluènique. Si la réaction ne se produit pas, dans ce cas là, j’ajouterais un peu d’eau pour solubiliser la base et avoir un ion dissocié afin d’aider le CTP à emmener le carbonate. La cyclisation doit se faire assez facilement sans chauffer trop fort (40-50°C)[33] une fois le nitro réduit par le dithionite. La double liaison ne sera pas non plus une gêne, car bien que ce ne soit pas montré, elle participe au mécanisme de cyclisation par son déplacement vers le carbonyle par effet de conjugaison. Dans la référence [33], la cyclisation se produit dans la foulée de la réduction du nitro par hydrogénation sur palladium. J’estime très peu probable que le catalyseur intervienne dans la cyclisation.

La stratégie du « one-pot » tout en utilisant un agent réducteur peu nocif soluble dans l’eau oriente aussi vers une catalyse de transfert de phase. J’ai trouvé deux références qui utilisent cette technique avec le dithionite de sodium, mais en milieu triphasique : une phase solide contenant le nitro à réduire (support solide polystyrène), une phase organique qui permet de gonfler la résine et une phase aqueuse contenant l’agent réducteur[34]. Dans ce système, l’agent réducteur est transféré dans la phase organique par l’agent de transfert de phase avant de réduire le groupement nitro fixé sur la résine, démontrant qu’il est possible d’utiliser cette technique pour notre cas.

Le catalyseur retenu est le nBu₄NHSO₄. D’autres CTP ont été testés : le chlorure d’hexadecylpyridinium et le chlorure d’hexadecyltrimethylammonium sans qu’il n’y ait aucune réduction. De toute évidence, ceci est dû au caractère hydrophobique insuffisant de ces CTP, n’emmenant pas le dithionite en phase organique.

L’acide 5-chloro-2-nitro-benzoique a été réduit par le dithionite avec un rendement de 100%[35] sur support solide polystyrène, c’est-à-dire dans des conditions plus difficile qu’un mélange biphasique liquide-liquide. La technique dans ce cas est toutefois un peu différente, car elle utilise un agent de transfert de phase d’électrons, mais on peut espérer un rendement tout aussi bon sur le nitro.

Enfin, le solvant organique utilisé est le dichlorométhane. Comme dans le stade précédent, ce solvant est remplacé par le toluène.

En note importante, il y a la contrainte dans l’utilisation du dithionite de ne pas dépasser les 50°C pour une question de stabilité du réactif.

En optimisation ultérieure, le CTP pourrait être changé pour le nBu₄NBr, car à ce stade, l’anion n’a pas d’importance. S’il y a filtration des sels au stade précédent avec lavage au thiosulfate, il restera le TEMPO désactivé en hydroxylamine qui normalement, n’interférera pas dans la réaction de condensations. Si le milieu précédent est réengagé tel quel, il faut prendre en compte la quantité d’oxone dans la quantité de K₂CO₃ à ajouter et prendre note que le TEMPO ne sera pas désactivé.

Conséquemment en termes de procédure en considérant un réel « one-pot » depuis 19, sur le milieu de l’oxydation précédente qui pour rappel contient du TEMPO en quantité catalytique, du Bu₄NBr en quantité catalytique, du KHSO₅ résiduel (0.2eq) et un mélange de KHSO₄ et K₂SO₄ (2,2 eq), ajouter doucement une solution aqueuse de K₂CO₃ (1.1eq + 3,25eq [36] + 1eq pour le stade suivant) pour la neutralisation et les besoins des deux réactions de condensation, de réduction et la protection par le Boc₂O dans le stade suivant. Ajouter goutte à goutte à la température de réaction le malonate de diéthyle et rincer avec un peu de toluène. Maintenir la température de réaction jusqu’à disparition de 19. Refroidir à 40°C si besoin, sinon à 25°C et ajouter doucement 3.2eq d’une solution aqueuse de Na₂S₂O₄ (préparée au dernier moment) pour détruire l’agent oxydant résiduel dans un premier temps, puis chauffer à 40°C maximum si besoin seulement pour réduire le groupe nitro. Il faudra peut être utiliser un peu plus de dithionite pour réduire l’oxygène contenu dans l’eau.

La référence [36] n’indique pas des rendements extraordinaires, cependant je pense que la méthode d’isolement n’était pas appropriée, l’amine libre par les liaisons hydrogènes préférant rester dans la phase hydrométhanolique ou acétonitrile-eau, plutôt que d’aller dans une phase extrêmement peu polaire tel que l’éther diéthylique.

Le stade suivant est la protection par le Boc. La procédure implique un CTP, Boc₂O et K₂CO₃. 21 peut être déprotoné par le carbonate, de ce fait, on peut s’attendre à avoir une suspension en fin de réaction. Il existe des protocoles de protection où l’eau est utilisée en solvant, de ce fait, je poursuivrais le « one-pot » en ajoutant le Boc₂O et le K₂CO₃ ou NaHCO₃ sur le milieu, au lieu de chercher à isoler le sel de 21 ou encore, de mettre au point un traitement comprenant une neutralisation à l’acide acétique puis une décantation et lavage.

[32] Ionic Liquid as Catalyst and Reaction Medium – A Simple, Efficient and Green Procedure for Knoevenagel Condensation of Aliphatic and Aromatic Carbonyl Compounds Using a Task-Specific Basic Ionic Liquid, Brindaban C. Ranu, Ranjan Jana, Eur. J. Org. Chem.2006, 3767–3770, DOI: 10.1002/ejoc.200600335

[33] Preparation of 2-Quinolones by Sequential Heck Reduction–Cyclization (HRC) Reactions by Using a Multitask Palladium Catalyst, François-Xavier Felpin, Jérôme Coste, Cécile Zakri, and Eric Fouquet, Chem. Eur. J.2009, 15, 7238 – 7245, DOI: 10.1002/chem.200900583

[34] Fast and effective reduction of nitroarenes by sodium dithionite under PTC conditions: application in solid-phase synthesis, Robert Kaplánek, Viktor Krchňák, Tetrahedron Letters Volume 54, Issue 21, 22 May 2013, Pages 2600-2603, DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.03.010

[35] The reduction of aromatic nitro groups on solid supports using sodium hydrosul®te (Na2S2O4), Randall A. Scheuerman and David Tumelty, Tetrahedron Letters 41 (2000) 6531-6535, DOI: 10.1016/S0040-4039(00)00959-X

[36] Reduction of Nitroarenes with Sodium Dithionite, J. M. Khurana And Sarika Singh, J. Indian Chern. Soc., Vol. 73, September 1996, pp. 487·488

Protection de l’azote de la 2-quinolone ester

Il y a nécessité de protection de l’azote pour éliminer le proton, car il y a utilisation d’un silane en présence d’un sel de zinc pour la réduction de l’ester d’une part et d’autre part, il y a le Grignard pour l’introduction du carbone asymétrique. Il est généralement contrindiqué d’utiliser le Boc face à un Grignard, cependant d’après ma lecture, le N-Boc -2-Quinolinone est stable face à ce réactif [37].

Si le milieu du stade précédent est réengagé tel quel, l’azote est déjà déprotoné par la base, le pKa étant évalué à 9.5 environ (Chemicalize) sur une molécule similaire (limitations à 12 atomes). J’ajouterais donc le Boc₂O dissous dans le toluène (difficilement manipulable autrement, son point de fusion étant de 20-24°C) goutte à goutte. Le CTP est déjà présent, donc inutile d’en rajouter. La base présente est le bicarbonate de potassium et le carbonate correspondant, la réaction de déprotonation n’étant probablement pas complète au départ.

Il y a présence d’eau et d’un 1eq d’éthanol. L’eau m’embête un peu à cause du pH, par rapport à la stabilité du Boc₂O, l’éthanol pas vraiment, car je l’estime peu réactif dans les conditions, par rapport à un azote déprotoné (cinétique[38]). La réaction se fait à température ambiante avec une phase aqueuse tamponnée dans laquelle le Boc₂O n’est pas soluble.

Il existe une réaction dans l’eau pour protéger un phénol, ceci montre que dans des conditions neutres, le Boc₂O est stable en présence d’eau[39]. L’eau est même d’ailleurs un agent activant face à un nucléophlie[40] sans pour autant hydrolyser le réactif.

S’il y eu obligation au stade précédent d’isoler l’ester quinolone, utiliser le THF en solvant[41], car c’est ce solvant qui peut être utilisé en alternative au toluène pour la réduction de l’ester en alcool.

Enfin, selon l’étude effectuée sur la 2-Pyridone pour la formation du N-alkyl 17, la formation du O-Boc (réaction sur l’oxygène de la 2-quinolone) est peu probable.

Dans tous les cas à ce stade, il faut isoler le produit à cause de la réduction de l’ester employant un silane. Si le composée est dans le toluène, il sera peut-être soluble, sinon il faut filtrer un milieu biphasique ce qui n’est pas formidable, mais auquel on ne peut échapper. Si le produit est soluble, alors une décantation, lavage à l’eau de la phase organique pour éliminer les sels résiduels. Il y a peu de chance que le produit ait une solubilité dans l’eau. Par la suite insolubiliser le produit de la phase toluènique avec un co-solvant.

Fonction de la propreté du brut, effectuer une recristallisation, pour éviter une réaction indésirable avec le silane ou l’hydrure de zinc et un dégagement d’hydrogène possible lors de la réaction, au moins jusqu’à l’étude de sécurité de la réduction sur un brut.

S’il a fallut isoler le produit dans le stade précédent, le solvant est du THF, insolubiliser avec de l’eau et similairement à ce qui est dit plus haut, si le brut comporte des impuretés, faire une recristallisation.

Pour le séchage, effectuer un Karl-Fisher pour s’assurer qu’il n’y ait pas d’eau, toujours à cause du diethoxymethylsilane.

Pour terminer, je suis dubitatif sur la résistance du carbamate, à cause des conditions de traitement dans le stade suivant. Il y a un traitement par le KOH dans le MeOH pour libérer l’alcool. J’ai hésité avec le benzyle en raison des conditions de déprotection :

Hydrogénation que j’aimerais éviter, car il faut un matériel spécifique, toutefois il existe des méthodes avec le formate d’ammonium et le palladium sur charbon, mais j’ignore la résistance de la double liaison qui a un caractère plus ou moins aromatique avec la quinolone[42] et de plus il y a un risque de déhalogénation[81], [82].
Transfert d’électron avec Zn/AcOH par exemple[43] mais avec un problème possible de chélation de Zn²⁺ entre l’azote terminal et l’oxygène de la quinolone[50]
oxone/KBr mais dans un autre solvant [44] : cette méthode me pose problème à cause de l’amine terminale au moment de la déprotection[30] et d’autre part, par sa résistance questionnable face aux conditions d’oxydation de l’alcool en aldéhyde à l’étape N+2
N-Iodo succinimide qui aurait eu mon intérêt, mais les rendements ne sont pas extraordinaires[45]

Pour toutes ces raisons, je suis resté sur le carbamate, il faudra donc travailler les conditions de libération de l’alcool en conditions basiques dans l’étape suivante.

[37] Highly Enantioselective Catalytic Addition of Grignard Reagents to N-Heterocyclic Acceptors, Yafei Guo and Syuzanna R. Harutyunyan, Angew.Chem. Int. Ed. 2019, 58,12950 –12954, DOI: 10.1002/anie.201906237

[38] Catalyst-Free Chemoselective N-tert-Butyloxycarbonylation of Amines in Water, Sunay V. Chankeshwara and Asit K. Chakraborti, Org. Lett. 2006, 8, 15, 3259–3262, DOI: 10.1021/ol0611191

[39] A simple and eco-sustainable method for the O-Boc protection/deprotection of various phenolic structures under water-mediated/catalyst-free conditions, Zinelaabidine Cheraiet,Sihem Hessainia,Souad Ouarna,Malika Berredjem & Nour-Eddine Aouf, Green Chemistry Letters and Reviews Volume 6, 2013 - Issue 3 p211-216, DOI: 10.1080/17518253.2012.738371

[40] Catalyst-Free Chemoselective N-tert-Butyloxycarbonylation of Amines in Water, S. V. Chankeshwara, A. K. Chakraborti, Org. Lett., 2006, 8, 3259-3262, DOI: 10.1021/ol0611191 et https://www.organic-chemistry.org/abstracts/lit1/323.shtm

[41] Highly Efficient Stereoconservative Amidation and Deamidation of ??-Amino Acids, Deepak M. Shendage, Roland Fro1hlich, and Gu1nter Haufe, Org. Lett.,Vol. 6, No. 21,2004, DOI: 10.1021/ol048771l

[42] Pd-C/ammonium formate: a selective catalyst for the hydrogenation of chalcones to dihydrochalcones, Naseem Ahmed and Johan E. van Lier, JOURNAL OF CHEMICAL RESEARCH 2006, SEPTEMBER, 584–585, DOI: 10.3184/030823406778521455

[43] Indium-, magnesium-, and zinc-mediated debenzylation of protected 1H-tetrazoles: A comparative study, Cherif Behlou, Meriem Benlahrech, Francisco Foubelo, Carmen Nájera, Miguel Yus, Synthesis 2018 50 (17) p3430-3435, DOI: 10.1055/s-0037-1610170

[44] Oxidative Debenzylation of N-Benzyl Amides and O-Benzyl Ethers Using Alkali Metal Bromide, Katsuhiko Moriyama, Yu Nakamura, and Hideo Togo, Org. Lett. 2014, 16, 14, 3812–3815, DOI: 10.1021/ol501703y

[45] A Tuneable Method for N-Debenzylation of Benzylamino Alcohols, Elizabeth J. Grayson and Benjamin G. Davis, Org. Lett. 2005, 7, 12, 2361–2364, DOI: 10.1021/ol050624f

[81] Facile Hydrodehalogenation with H2 and Pd/C Catalyst under Multiphase Conditions. Part 2. Selectivity and Kinetics, Carlos Alberto Marques, Maurizio Selva, and Pietro Tundo, J. Org. Chem. 1994, 59, 14, 3830–3837, DOI: 10.1021/jo00093a015

[82] Applications of ammonium formate catalytic transfer hydrogenolysis--IV: a facile method for dehalogenation of aromatic chlorocarbons, Mohmed K. Anwer, Arno F. Spatola, Tetrahedron Letters Volume 26, Issue 11, 1985, Pages 1381-1384, DOI: 10.1016/S0040-4039(00)99050-6

Réduction de la fonction ester de la 2-Quinolone [46]

La réaction passe par un hydrure de zinc généré in-situe par le diéthoxyméthylsilane. La réaction semble plus performante en série aliphatique en dépassant les 90 % tandis qu’elle plafonne à 70% en série aromatique dans certains essais. On peut espérer un rendement de 80% selon les différents tests. Le point négatif est la cinétique réactionnelle : le temps de réaction est de 24h.

Le silane choisi est très utilisé industriellement pour diverses applications et ne présente pas de danger aussi important que le triéthoxysilane[47] qui a été utilisé avec l’acétate de zinc. Le triéthoxysilane présente en effet le risque de générer du SiH₄ qui est pyrophorique[48], ce qui n’est pas le cas pour le diéthoxyméthylsilane. Lorsque le triéthoxysilane a été remplacé par le diéthoxyméthylsilane, il n’y a pas eu d’influence sur les résultats des réactions testées.

Mécanisme général de la réduction [49]

Il y a un risque de complexation du Zinc avec la 2-quinolone ester [50] selon le schéma suivant :

Selon les lectures des références [49] et [50], je pense que l’intermédiaire avant la première réduction a cette conformation avec deux cycles à six membres :

Dans cette conformation, la liaison H-Zn se rompt, la liaison C-H se forme et le H- se déplace vers l’intérieur du cycle et dans le même temps, la liaison EtO-Si se forme tandis que la liaison Si-H se rompt définitivement :

En considérant la 2-quinolone aldéhyde, la question se pose de la libération de l’acétate de zinc. Je pense qu’il y a un équilibre de complexation permettant d’avoir de l’acétate de zinc libre qui va être réactivé sous forme d’hydrure :

Je suis plus incertain sur l’intermédiaire permettant la réduction de l’aldéhyde, il y a toutefois des indices dans la référence [46] avec les silanes employés: seuls les silanes ayant la possibilité de lier des électrons fournissent un bon rendement. Le rendement du triéthoxysilane est identique à celui du diéthoxyméthylsilane montrant que le EtO joue un rôle. Similairement, le phénylsilane et diphénylsilane donnent aussi un bon un rendement, quoique légèrement inférieur de 10%. Je pense que le phényle agit selon le même principe que le EtO (où l’oxygène interagit avec un de ses doublets), et forme une interaction électronique via son nuage d’électron π sur le carbone du carbonyle. Le très faible rendement du triéthylsilane irait dans ce sens d’une participation électronique dans un état de transition important lors de la réduction, que le triéthylsilane ne peut pas faire par manque d’électron disponible.

Conséquemment, on obtiendrait encore un bicycle à 6 membres chaque et déroulement du même scénario que pour la première réduction. Par la suite en réaction rapide, le silyle se fixe sur l’alcoolate et l’acétate de zinc est complètement libéré.

Le traitement du milieu réactionnel par le KOH méthanolique pour libérer l’alcool est à travailler de tel sorte que le carbamate reste intact et que ce ne soit pas en trop grand excès pour faciliter l’isolement. Il est à noter que la réaction peut se faire aussi bien dans le THF que le toluène. Les deux solvants sont donc à tester pour la cinétique et l’isolement.

Étant donné que la réaction suivante est une oxydation partielle où je prévois encore l’utilisation de l’oxone, il serait intéressant de tester la déprotection de l’éther silyle avec l’oxone dans un mélange hydrométhanolique 1:1[30], [51] après avoir filtré l’acétate de zinc. Ceci limiterait le risque d’atteinte du carbamate et de plus, est plus facile à mettre en œuvre que le KOH méthanolique. Dans la référence, les conditions permettent de libérer un alcool benzylique sans l’oxyder d’un terbutyldiméthylsilyl éther, réputé pour être difficile à enlever.

En matière d’isolement, si le traitement est au KOH méthanolique avec en solvant le toluène, j’ajouterais de l’eau en quantité suffisante pour obtenir un biphase et minimiser la perte de produit dans l’eau. J’extrairais la phase aqueuse avec du toluène pour récupérer le produit s’il y en a en quantité dans l’eau, réunirais les phases organiques et laverais avec de l’eau. J’effectuerais ensuite une insolubilisation. Si la quantité de toluène est trop importante, je ferais une distillation préalable.

Si le solvant de réaction est le THF, je tenterais une insolubilisation directement avec de l’eau, mais il y a un risque que le produit « sorte » assez gommeux, montrant que le Toluène est probablement le solvant de choix, à condition que le produit y soit soluble.

Si le traitement est à l’Oxone, ne pas oublier de traiter les effluents au bisulfite pour détruire l’oxone résiduel. Pour ce qui est de l’isolement, je suivrais le même schéma décrit ci-haut.

[46] Zinc-Catalyzed Chemoselective Reduction of Esters to Alcohols, Shoubhik Das, Konstanze Mçller, Kathrin Junge, and Matthias Beller, Chem. Eur. J.2011, 17, 7414 – 7417, DOI: 10.1002/chem.201100800

[47] Zinc-Catalyzed Reduction of Amides: Unprecedented Selectivity and Functional Group Tolerance, Shoubhik Das, Daniele Addis, Shaolin Zhou, Kathrin Junge, and Matthias Beller, J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 6, 1770–1771, DOI: 10.1021/ja910083q ; J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 13, 4971, DOI: 10.1021/ja101189c

[48] Tetramethyldisiloxane: A Practical Organosilane Reducing Agent, Jaan Pesti and Gerald L. Larson, Org. Process Res. Dev.2016, 20, 1164−1181, DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00124

[49] Zinc – catalyzed reduction of N – heterocycles, Dinmukhamed Shakhman, Department Of Chemistry Faculty Of Mathematics And Science, Brock University St. Catharines, Ontario, 2022, page 7, 9 et 20

[50] Quinolones and non-steroidal anti-inflammatory drugs interacting with copper(II), nickel(II), cobalt(II) and zinc(II): structural features, biological evaluation and perspectives, George Psomas and Dimitris P. Kessissoglou, Dalton Trans., 2013, 42, 6252, DOI: 10.1039/c3dt50268f

[51] A Mild, Efficient, Inexpensive, and Selective Cleavage of Primary tert-Butyldimethylsilyl Ethers by Oxone in Aqueous Methanol, Gowravaram Sabitha, Mandali Syamala, Org. Lett. 1999, 1, 11, 1701–1703, DOI: 10.1021/ol990140h

Oxydation de l’alcool terminal en aldéhyde 16a’ [29]

Je reprendrais les conditions de la première étape. Selon la référence [30], les alcools en série aliphatique offrent un mauvais rendement, probablement par un effet inductif donneur renforçant la densité électronique sur le carbone porteur de l’alcool. Ce point est confirmé avec l’exemple de l’alcool 4-methoxybenzylique où le cycle est riche en électron. Dans le cas présent, avec la 2-quinolone, il y a un caractère aromatique plus ou moins présent avec des éléments électro-attracteurs, par ailleurs, en faisant abstraction de la particularité aromatique, il y a une insaturation qui permet de relayer cet effet électro-attracteur.

L’étape suivante se fait dans le toluène, de ce fait pour éliminer l’oxone résiduel et inactiver le TEMPO, j’effectuerais un traitement de la phase organique après filtration des sels par lavage successif au bicarbonate pour neutraliser l’hydrogénosulfate, puis au thiosulfate pour détruire l’oxone résiduel et inactiver le TEMPO et enfin à l’eau.

À la suite des lavages aqueux, il faut sécher la phase organique par distillation pour préparer le milieu à l’étape suivante.

Condensation de la sulfinamide sur l’aldéhyde 16a’ [52], [53]

Initialement, la réaction est conduite dans du dichloroéthane avec du sulfate de cuivre anhydre à 55°C pendant 16h, pour un rendement de 81 %. Dans ces conditions avec l’utilisation d’un solvant chloré, il y a une probable dégradation du sulfinamide [55].

Selon la référence [53], la méthode à l’hydrogénosulfate de potassium est valable pour les aldéhydes avec des groupes électro-attracteurs et électro-donneurs. Il y a un effet +M du doublet de l’azote sur l’aldéhyde, mais celui-ci est diminué autant par le Boc que le 2-carbonyle. Le rendement sur le benzaldéhyde est de 86 % à 45°C, il augmente à 91 % légèrement avec un excès d’aldéhyde (2eq).

Selon une méthode par évaporation de l’éthanol par entraînement via un flux d’azote, le rendement peut devenir quantitatif dans le cas de l’utilisation du Ti(EtO)₄[54]. En considérant ce point qui est un simple déplacement d’équilibre, j’opterais pour l’élimination de l’eau par une distillation sous pression réduite contrôlée et à volume constant, en maintenant le milieu à 45°C . L’ébullition du toluène est à 66 mm de Hg et à 79 mm de Hg pour l’eau, j’ignore la composition de l’azéotrope à ces pressions. Par ce moyen, il est fort probable qu’il y ait formation quantitative de la sulfinylimine sans avoir recours à un excès d’aldéhyde, s’il n’y a pas dégradation du sulfinamide. En effet, il y a un problème de stabilité thermique du terbutylsulfinamide que ce soit à température pièce ou à reflux dans certains solvants [55].

Selon les essais, le sulfinamide est relativement stable dans des solvants polaires et protiques à température pièce, tout autant que dans le toluène. Par contre dans les solvants chlorés à température pièce et dans les solvants à chaud, il se produit une dimérisation, suivi d’un réarrangement avec départ d’ammoniac :

Ce problème de stabilité est probablement une explication pour des rendements plus faible dans les différents essais et de ce fait, idéalement, il faudrait effectuer la distillation à pression réduite à volume constant en maintenant le milieu à 30°C pour minimiser la dégradation si la cinétique de dégradation est trop importante à 45°C. En phase R&D, faire un suivi de composition du distillat par GC, afin de suivre l’évolution de la concentration en Éthanol. En phase production, je pense qu’il faut maintenir un contrôle en cours de distillation, car d’une batch à l’autre, il peut y avoir des variations (température du réfrigérant, qualité du vide, pertes thermiques globales, transfert thermique à la masse réactionnelle).

Il est à noter que j’utilise l’autre énantiomère, le (S), car je change le mode d’attaque du Grignard dans le stade suivant.

C’est à partir de ce point que j’ai une sérieuse inquiétude de santé-sécurité, à cause des traces d’eau résiduelles pouvant réagir avec l’organomagnésien dans l’étape suivante pour former du méthane. Isoler le produit, c’est l’exposer à l’humidité et il est fort probable, de par sa nature, qu’il soit hygroscopique et s’hydrolyse. Il faut donc le conserver en solution et filtrer les sels.

De ce fait il faut un mélange Toluène/THF pour la prochaine étape et pour ce faire, il faut distiller le toluène en excès à pression réduite, ce qui sèche le solvant et en supposant que le produit soit stable. Ajouter ensuite du THF anhydre pour obtenir les proportions de la solution commerciale de bromure de méthylmagnésium à savoir, THF : Toluène 1:3 et surtout, effectuer un Karl-Fisher en fin de distillation pour vérifier l’absence de traces d’eau. Pour des raisons de sécurités, effectuer un autre Karl-Fisher après l’addition du THF anhydre, avant l’addition du Grignard. Cette analyse peut paraître superflue en raison de l’analyse du CQ sur les intrants, cependant c’est un échantillonnage de lot qui obéi à une règle statistique et probabiliste, faisant qu’un cas particulier peut passer au travers. Ors dans ce cas de figure, il suffit d’une fois.

Si la distillation à pression réduite ne permet pas de retirer les traces d’eau, il n’y a pas le choix d’isoler le produit. Il faut alors l’insolubiliser s’il ne cristallise pas après la distillation et, le filtrer sur un filtre sécheur sous vide de type Guedu (De Dietrich) afin de toujours être sous azote. Laver avec le solvant d’insolubilisation anhydre. Le problème sera le dépotage où le produit sera en contact avec l’air ambiant.

Il y aurait une astuce afin d’éviter la filtration s’il reste des traces d’eau : utiliser du bromure de tolylmagnésium en solution dans le THF en tant que desséchant, la réaction sur l’eau du tolyl produisant du toluène. Il est clair que l’on sacrifie un peu de produit et génère une impureté en contrepartie qu’il faudra éliminer. C’est un choix à évaluer, si l’astuce est efficace. En effet, si le produit est hygroscopique, ce que je pense, il capturera de l’eau lors du dépotage, fonction de l’hygrométrie dans l’atmosphère. Si l’humidité de l’atmosphère n’est pas contrôlée dans la salle de filtration, c’est une variable non maitrisée et présente un risque de formation de méthane à l’étape suivante.

[52] N-tert-Butanesulfinyl imines in the asymmetric synthesis of nitrogen-containing heterocycles, Joseane A. Mendes, Paulo R. R. Costa, Miguel Yus, Francisco Foubelo and Camilla D. Buarque, Beilstein J. Org. Chem. 2021, 17,1096–1140, DOI: 10.3762/bjoc.17.86

[53] KHSO4-Mediated Condensation Reactions of tert-Butanesulfinamide with Aldehydes. Preparation of tert-Butanesulfinyl Aldimines, Zhiyan Huang, Min Zhang, Yin Wang, Yong Qin, Synlett 2005(8): 1334-1336, DOI: 10.1055/s-2005-865234

[54] Improved Process for Preparation of tert-Butanesulfinyl Ketimines of Hindered Ketones under Nitrogen Flow, Samuel Tabet, Nicolas Rodeville, Jean-Guy Boiteau, and Isabelle Cardinaud, Org. Process Res. Dev. 2016, 20, 7, 1383–1387, DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00188

[55] Thermal rearrangement of tert-butylsulfinamide, Veera Reddy Arava, Laxminarasimhulu Gorentla and Pramod Kumar Dubey, Beilstein J. Org. Chem. 2011, 7,9–12, DOI: 10.3762/bjoc.7.2

Addition nucléophile du Grignard sur le sulfinylimine

La réaction est initialement conduite dans le dichloroéthane à -50°C avec le (R)-terbutylsulfinylimine pour un rendement de 63% après 3h de réaction. Dans ces conditions de basse température pour un contrôle thermodynamique, avec un solvant qui ne se complexe pas avec le Grignard pour éviter les interférences stériques, on a en intermédiaire activé un conformère en forme chaise [52]:

(représentation du (S)-terbutysulfinylimine)

Afin d’éviter la cryogénie et pour stabiliser le Grignard, il faut ajouter un agent complexant, le bis[2-(N,N-dimethylamino)ethyl] ether [56], [57]:

Ceci le rend moins réactifs vis-à-vis des carbonyles, ester et nitriles. J’ignore ce qu’il en est pour les aldimines. Il est à noter que selon la référence [37], le Boc sur une 2-Quinolone résiste au Grignard sans agent complexant de ce fait, le Boc n’en sera que plus résistant aux conditions. Cette complexation permet d’autre part de ralentir la cinétique et surtout, de privilégier une attaque sur le côté le moins encombré de la sulfinylimine, en raison de la chélation du magnésium :

J’ignore la réactivité de l’aldimine face à un Grignard stabilisé. J’ai étudié la littérature[58], [59] concernant l’induction asymétrique via un Grignard sur un aldéhyde qui utilise le même agent stabilisant, cependant il faut utiliser du Ti(OiPr)₄ et de plus, il est nécessaire d’ajouter du BINOL pour qu’il y ait une réaction (en dehors du fait qu’il insère une asymétrie), le R-Ti(OiPr)₃, issus de la transmetallation, n’étant pas assez réactif seul et enfin, il faut un excès de Grignard (2eq), qu’il faut ensuite traiter. Je ne suis donc pas très optimiste sur la réactivité du methylmagnésium stabilisé sur le sulfinylimine. Il faut espérer que la partie sulfoxyde active suffisamment la partie imine.

En ce qui concerne les conditions réactionnelles, il faut connaître une variable : la quantité d’imine en solution s’il n’y a pas d’isolement à l’étape précédente, pour connaître la quantité de Grignard à ajouter.

L’autre possibilité plus simple serait d’ajouter 1eq de Grignard en considérant la réaction de formation de l’aldimine quantitative et lors du traitement, ajouter du benzaldéhyde pour consommer le Grignard en excès. Il suffit ensuite de vérifier qu’il reste bien du benzaldéhyde par dosage, montrant que le Grignard en excès est consommé. Par la même occasion et pour information optionnelle pendant la phase R&D, on peut quantifier le phényléthanol formé, pour connaître la quantité de Grignard utilisé pour la transformation de l’aldimine et ainsi, connaître le rendement potentiel maximal. Cependant, là encore j’émets des réserves sur la réactivité du Grignard sur le benzaldéhyde. Il faudrait vérifier.

Le test de faisabilité de la voie pour une exploitation industrielle peut s’arrêter à ce point.

Au niveau de la procédure, a mon avis il faut d’abord introduire la solution commerciale de bromure de méthylemagnésium dans le toluène/THF 3 :1 (1eq)`dans un réacteur bien séché et sous atmosphère d’azote, refroidir à 0°C, ajouter sur un temps X le bis[2-(N,N-dimethylamino)ethyl] ether (1eq) qui est liquide, remonter à 25°C et ajouter sur un temps X la solution de Toluène/THF 3 :1 de l’étape précédente en s’assurant qu’elle est exempte de traces d’eau et suivre l’évolution de la réaction, au besoin chauffer un peu en considérant la stabilité de la sulfinylimine. En fin de réaction, traiter avec le benzaldéhyde pour consommer l’excès de Grignards. Ceci est dit en considérant que le Grignard stabilisé est suffisamment réactif pour réagir sur la sulfinylimine et l’aldéhyde.

Si le sulfinylimine a été isolé à l’étape précédente, le mettre en solution dans le toluène, faire un Karl-Fisher pour vérifier s’il y a des traces d’eau. S’il y en a, tenter la distillation pour éliminer l’eau, sinon tenter l’astuce du magnésien décrite plus haut. Mettre les proportions de THF et ajouter le méthyle Grignard préalablement stabilisé.

Pour l’isolement, avant de reprotoner, je distillerais le THF, qui sinon va poser un problème, puis j’ajouterais une solution aqueuse d’acide acétique pour la protonation. Ces conditions ne devraient pas toucher le N-Boc. J’ignore l’aspect du milieu à partir de ce point, exception qu’il sera biphasique avec une phase aqueuse chargée en bromure de magnésium si l’agent complexant ne joue pas les troubles fêtes. Ensuite il y aurait une décantation, un ou deux lavages à l’eau en vérifiant le pH (afin d’éviter un lavage au bicarbonate), puis soit une insolubilisation, soit une cristallisation par distillation du toluène à pression réduite, ou les deux dépendamment de la solubilité du produit, filtrer et laver avec le solvant d’insolubilisation ou le toluène à froid. Pour l’étape suivante, il est inutile de sécher le solide.

Je ne suis pas très enclin a réengager le milieu pour la déprotection, car il est dans le toluène et de ce fait, on serait obligé d’utiliser du HCl dissous dans un alcool, ors il y a un dégazage de HCl lors de l’introduction de la solution alcoolique sur le milieu, le HCl n’étant pas soluble dans le toluène. On pourrait utiliser un autre acide comme l’acide Méthanesulfonique avec l’alcool, mais il y a le risque de formation d’isobutylène en concurrence avec la formation de l’éther isobutylique. Conséquemment, ma préférence va vers l’isolement et une déprotection « propre ».

[56] Noncryogenic I/Br-Mg Exchange of Aromatic Halides Bearing Sensitive Functional Groups Using i-PrMgCl-Bis[2-(N,N-dimethylamino)ethyl] Ether Complexes, Xiao-jun Wang,* Xiufeng Sun, Li Zhang, Yibo Xu, Dhileepkumar Krishnamurthy and Chris H. Senanayake, Org. Lett., 2006, 8, 305-307, DOI: 10.1021/ol052704p

[57] Addition of Grignard Reagents to Aryl Acid Chlorides: An Efficient Synthesis of Aryl Ketones, X.-J. Wang, L. Zhang, X. Sun, Y. Xu, D. Krishnamurthy, C. H. Senanayake, Org. Lett., 2005, 7, 5593-5595, DOI: 10.1021/ol052150q

[58] Catalytic Synthesis of Enantiopure Chiral Alcohols via Addition of Grignard Reagents to Carbonyl Compounds, Juan F. Collados, Ricard Solà, Syuzanna R. Harutyunyan, and Beatriz Maciá, ACS Catal. 2016, 6, 3, 1952–1970, DOI: 10.1021/acscatal.5b02832

[59] Highly Catalytic Asymmetric Addition of Deactivated Alkyl Grignard Reagents to Aldehydes, Chao-Shan Da, Jun-Rui Wang, Xiao-Gang Yin, Xin-Yuan Fan, Yi Liu, and Sheng-Li Yu, Org. Lett. 2009, 11, 24, 5578–5581, DOI: 10.1021/ol9020942

Libération de l’amine terminale et de l’azote de la 2-Quinolone

La procédure initiale est un chauffage au reflux dans une solution de HCl 1N et dioxane. Le rendement est supérieur à 98 % avec un excès énantiomérique de 98.4 %.

Il faut remplacer le dioxane. La problématique est qu’il y a formation d’un acide et d’un sel d’ammonium si on utilise un acide aqueux uniquement. L’acide terbutylsulfinique a une certaine solubilité dans l’eau, mais j’ignore sa solubilité dans les alcools. La stratégie serait alors soit une précipitation sélective du produit attendu dans un mélange eau-alcool, soit une extraction de l’amine libre, ce qui implique une neutralisation du milieu après déprotection.

J’opterais donc pour un mélange HCl 1N - isopropanol[60] pour commencer, afin de tester la déprotection. J’éviterais le chauffage dans un premier temps, car je pense que le N-Boc va partir en premier. Une agitation à 25°C permet de ne pas avoir une déprotection trop rapide et un risque de formation d’isobutylène par accumulation de carbocation. Il est à noter que la cinétique de déprotection des N-Boc dépend de la concentration en acide[61]. Ensuite chauffer au besoin pour libérer l’amine. Si la déprotection est difficile, augmenter la molarité du HCl. Avec les bonnes proportions d’eau – isopropanol, le chlorhydrate devrait sortir du milieu. Le caractère hydrophobe de 16 est plus prononcé que l’acide terbutylsulfinique par son nombre de carbone, donc je pense que ce dernier restera en solution. Le mélange eau-isopropanol devrait être purifiant également ce qui permet de réengager le chlorhydrate dans la dernière étape sans purification.

[60] Evaluation of Kilogram-Scale Sonagashira, Suzuki, and Heck Coupling Routes to Oncology Candidate CP-724,714, David H. Brown Ripin, Dennis E. Bourassa, Thomas Brandt, Michael J. Castaldi, Heather N. Frost, Joel Hawkins, Phillip J. Johnson, Stephen S. Massett, Karin Neumann, James Phillips, Jeffery W. Raggon, Peter R. Rose, Jennifer L. Rutherford, Barbara Sitter, A. Morgan Stewart, Michael G. Vetelino, and Lulin Wei, Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 4, 440–450, DOI: 10.1021/op050039u

[61] Kinetics and Mechanism of N-Boc Cleavage: Evidence of a Second-Order Dependence upon Acid Concentration, Ian W. Ashworth*, Brian G. Cox, and Brian Meyrick, J. Org. Chem. 2010, 75, 23, 8117–8125, DOI: 10.1021/jo101767h

Voie d’accès au 16 par la voie du 28b

C’est une voie exploratoire, la difficulté étant la double déprotonation de 27b pour effectuer la condensation sur 19. La base choisie est le carbonate, il faudrait possiblement changer le CTP pour l’aliquat 336 et changer le solvant pour le méthanol. J’éviterais une base plus forte en raison d’un risque d’une Cannizzaro. Il faudrait alors effectuer la double déprotonation en stœchiométrie, puis ajouter l’aldéhyde. Les voies enzymatiques sont aussi exploratoires, mais je pense qu’il serait intéressant de se pencher sur la voie 28b vers 16’’, car cela ferait 3 étapes au lieu de 5 pour parvenir à 16’’. Si la voie de la résolution par le sel diastéréoisomère est retenue, on a 5 étapes, avec recyclage du mauvais isomère par oxydation et retour à l’oxime ce qui virtuellement fait dépasser le rendement maximum de 50%. Au total en comptant la préparation de 19 et 17, on a 9 étapes avec la voie enzymatique ou 10 étapes par le sel diastéréoisomère, sachant que la synthèse originale comporte 10 étapes, en s’affranchissant d’un méthyle Grignard, qui est un risque santé-sécurité.

Préparation de l’oxime 27b[62], [63]

Le choix de la base est crucial pour éviter une déprotonation de l’acétoacétate d’éthyle (pKa = 10.68), tout en assurant une déprotonation du chlorhydrate d’hydroxylamine (pKa = 5.94).

Le rendement dans le MeOH est supérieur à celui dans le EtOH[62], probablement pour des raisons de stabilité de l’hydroxylamine dans les conditions réactionnelles, car les deux expériences ont été conduites à température pièce et au reflux, ors au reflux de l’éthanol (78°C) , il y a une baisse de 2 points du rendement dans le EtOH, montrant une dégradation qu’il n’y a pas, ou n’a pas le temps de se produire à 64°C.

Par le choix du solvant, il peut se produire un petit peu de transestérification, mais cela n’a aucune importance pour la suite.

Le choix de l’acétate de potassium est pour avoir une paire d’ion un peu plus libre, afin que l’acétate soit plus disponible.

En matière de procédure, introduire l’acétate de potassium, l’acétoacétate d’éthyle et l’hydroxylamine, puis introduire le méthanol. Chauffer à 60°C. Le temps de réaction est de 1h à 2h. En fin de réaction, filtrer les sels et soit mise en attente pour recevoir la solution toluènique de l’aldéhyde 19, soit envoyer le filtrat sur la solution toluènique. Je pense que l’hydroxylamine restera dissoute dans le méthanol. Attention, il y a présence d’acide acétique dans la solution méthanolique.

Selon [62] on obtient l’oxime Z.

[62] An Efficient Synthesis of Enamides from Ketones, Hang Zhao, Charles P. Vandenbossche, Stefan G. Koenig, Surendra P. Singh and Roger P. Bakale, Org. Lett. 2008, 10, 3, 505–507, DOI: 10.1021/ol7028788

[63] A Development of Rapid, Practical and Selective Process for Preparation of Z-Oximes, Bo Ram Kim, Gi Hyeon Sung, Jeum-Jong Kim, and Yong-Jin Yoon, Journal of the Korean Chemical Society, 2013,Vol. 57, No. 2, DOI: 10.5012/jkcs.2013.57.2.295

Formation de la 2-Quinolone oxime 28b

Étant donné la possibilité de deoximation de 27b par oxydation via l’oxone en présence d’acide acétique [30], il est nécessaire de filtrer les sels du milieu de 19 et de laver la phase toluénique avec une solution de thiosulfate pour à la fois inactiver le TEMPO en le transformant en hydroxylamine et réduire les traces d’oxone, puis d’effectuer un lavage à l’eau.

La réaction nécessite que 19 soit en excès par rapport à 27b au cours de l’introduction pour s’assurer qu’il n’y ait définitivement pas de sous-réaction, en particulier que l’oxime réagisse sur elle-même, de ce fait, il faut ajouter l’oxime sur l’aldéhyde. Enfin, pour garder une logique du fait de l’utilisation d’une base, le nBu₄NHSO₄ est remplacé par le nBu₄NBr.

Mécanisme mise en jeu [32], [33]:

Il y a une difficulté majeure dans cette réaction, c’est la double déprotonation: celle de l’oxime (pKa = 9.07), puis celle du carbone (pKa = 14.75) faisant qu’il y a obligatoirement une suspension d’un sel d’oximate. Pour rappel, le pKa du carbonate est exalté par le CTP faisant qu’il a un pKa effectif supérieur (il y a existence de methoxylate pK = 17 en présence de carbonate en milieu non-aqueux[64]), mais le CTP doit emmener autant le carbonate que l’oximate en solution pour que ce dernier se fasse déprotoner une seconde fois, pour ensuite réagir sur l’aldéhyde. La cinétique risque donc d’être assez lente, cependant les équilibres sont déplacés par le fait que le produit de la réaction sera en suspension. À mon sens, il y a une légère solubilité de l’oximate dans le méthanol qui peut aider. Si la réaction est trop lente ou ne parvient pas à avancer, changer le CTP pour l’Aliquat 336. Il y aurait aussi l’option d’ajouter de l’eau pour aider à solubiliser, sachant que dans les conditions l’oxime ne s’hydrolysera pas[65].

J’ai fait le choix de ne pas utiliser une hydroxylamine O-alkyl à cause d’une réaction parasite qui normalement n’aura pas lieu avec l’oxime OH[66], [67]:

L’oxime sera déprotonée, donc le carbone porteur de l’oxime sera très peu électrophile par la densité d’électrons renforcés sur l’azote. De plus pour ce type de réaction sur l’oxime, il faut un catalyseur activant la double liaison C=N pour rendre le carbone plus électrophile, il n’y a donc pas de danger que cette réaction se produise. Enfin, il n’y a pas de groupes partants en bêta et donc, il n’y a pas de risque de formation d’un vinyl nitroso[68]:

Au niveau de la procédure, j’ajouterais dans le réacteur le carbonate de potassium (1 eq pour neutraliser l’AcOH issu de la formation de 27b + 1 eq pour déprotoner l’oxime + 1 eq pour la réaction et la déprotonation de l’azote en fin de réaction + 3 eq au moins pour la réduction du nitro soit un total de 6 eq), la phase toluènique, puis chauffer à la température de réaction et ajouter la solution méthanolique sur un temps donné. En fin de réaction de condensation, refroidir à 40°C minimum ou 25°C selon la température de réduction choisie, ajouter la solution aqueuse fraichement préparée de dithionite de sodium doucement pour la réduction du nitro et la cyclisation subséquente. Je renvois vers la section Formation de la 2-Quinolone ester pour le détail de la réduction en « one-pot » du nitro en aniline.

Il est fort probable que la 2-Quinolone oximate soit en suspension, je pencherais donc pour distiller le méthanol, sinon je pense que du produit pourrait être perdu dans la phase aqueuse lors de la décantation dans la suite du traitement. On a le choix à ce niveau de filtrer un milieu biphasique, ce qui n’est pas l’idéal mais faisable ou, neutraliser les sels doucement avec de l’acide acétique pour que le dégagement de CO₂ ne soit pas trop intense, reprotoner l’oxime qui se solubilisera dans la phase toluènique (normalement) puis décanter, effectuer un lavage à l’eau pour éliminer les sels résiduels et insolubiliser avec un co-solvant. Le lavage au bicarbonate n’est pas nécessaire du fait des réactifs de la prochaine étape, en particulier le formiate d’ammonium.

Si la réaction ne se déroule pas de façon satisfaisante, je changerais le solvant de réaction de l’étape de réduction de 19 pour le méthanol, ou j’isolerais le benzaldéhyde 19, pour le réengager dans cette étape-ci avec seulement le méthanol comme solvant, car le problème viendrais je pense de la solubilité et de la capacité du CTP à emmener l’anion oximate dans la phase liquide, car une fois la seconde déprotonation effectuée, l’addition sur l’aldéhyde doit être rapide, à condition que l’oximate déprotoné reste suffisamment longtemps en solution. En ce sens, l’Aliquat 336 serait peut-être plus adapté que le nBu₄NBr, car c’est un CTP liquide (un liquide ionique) et pourrait agir peut-être, comme un microréacteur[69] à l’échelle moléculaire par effet d’agglutinement autour de la molécule à transférer du fait des deux charges.

La dernière solution serait de changer la base pour une amine type DIEA ou d’utiliser de la potasse alcoolique et dans ce dernier cas, il faut obligatoirement conduire la réaction dans le méthanol à 100% et dans ce dernier cas, il faut faire attention à ne pas avoir une Cannizzaro sur l’aldéhyde, la solution étant la double déprotonation préalable de l’oxime en stœchiométrie avant l’addition de l’aldéhyde.

[64] Solubility of Potassium Carbonate and Potassium Hydrocarbonate in Methanol, Andrew Yu. Platonov, Andrey N. Evdokimov, Alexander V. Kurzin, and Helen D. Maiyorova, J. Chem. Eng. Data2002,47,1175-1176, DOI: 10.1021/je020012v

[65] Hydrolytic Stability of Hydrazones and Oximes, Jeet Kalia and Ronald T. Raines, Angew Chem Int Ed Engl. 2008 ; 47(39): 7523–7526, DOI: 10.1002/anie.200802651

[66] Mannich-Type Reactions of Nitrones, Oximes, and Hydrazones, Mannich-Type Reactions Pedro Merino, Tomás Tejero, Synlett 2011, No. 14, pp 1965–1977, DOI: 10.1055/s-0030-1260979

[67] Ti-mediated direct and highly stereoselective Mannich reactions between esters and oximeethers, Takashi Funatomi, Shogo Nakazawa, Kunshi Matsumoto, Ryohei Nagasea and Yoo Tanabe, Chem. Commun., 2008, 771-773, DOI: 10.1039/B717318K

[68] 4.2 - Heterodienophile Additions to Dienes, Comprehensive Organic Synthesis Volume 5, 1991, Pages 401-449, 4.2.4. Nitroso Compounds, Steven M. Weinreb, DOI: 10.1016/B978-0-08-052349-1.00129-3

[69] Ionic Liquid Droplet Microreactor for Catalysis Reactions Not at Equilibrium, Ming Zhang, Rammile Ettelaie, Tao Yan, Suojiang Zhang, Fangqin Cheng, Bernard P. Binks, and Hengquan Yang, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 48, 17387–17396, DOI: 10.1021/jacs.7b07731

Réduction de l’oxime en amine terminale

Il existe deux méthodes possibles pour réduire l’oxime en amine, la méthode enzymatique en cascade où on obtient une amine libre chirale en repassant par la cétone, ou une réduction directe par le zinc donnant un racémique.

Méthode enzymatique [70]

La méthode en est à ses débuts et il n’y a pas de mise à l’échelle sérieuse, toutefois, elle est intéressante par l’accession directe à la chiralité et d’autre part, il existe une exploitation industrielle de la transformation par une ω-transaminase modifiée[71]. Il est bien entendu nécessaire d’effectuer un balayage des ω-transaminases afin d’obtenir le meilleur rendement et excès énantiomérique, en utilisant par exemple le kit commerciale codex® de la société Codexis[69], [72] et partir de cette base pour optimiser l’enzyme ou du moins, vérifier la faisabilité de la voie.

On peut remarquer que 29 en matière d’occupation dans l’espace est assez similaire au modèle utilisé pour optimiser l’activité de l’enzyme sur le Sitagliptin [72] :

Il y a une grande poche qui a été dessiné pour accueillir le bicycle, ors 28b est sur sa partie large un bicycle. Concernant la partie à transformer, cette zone ressemble à une dicétone, mais « accrochée » au bicycle. La petite poche quant à elle correspond au méthyle et à priori, n’a pas besoin d‘être travaillée, n’ayant pas de gène stérique. Conséquemment, lors du balayage des enzymes, si l’activité est limitée, en toute logique cela est dû à des interférences stériques au niveau de la grande poche de l’enzyme. Il serait alors intéressant d’essayer l’enzyme développée pour la Sitagliptin, qui a une plus grande tolérance.

Si on superpose les deux molécules en conservant les zones:

On remarque que seul le cycle aromatique et la moitié du cycle 2-pyridone ne sont pas superposés (en rouge). Donc si l’enzyme développée pour le Sitagliptin a une bonne tolérance spatiale, il y a des chances pour que la transformation fonctionne.

Sur un autre point, selon certaines remarques [73], [74] le carbonyle en bêta de l’oxime pourrait jouer aussi un rôle stabilisant par pont hydrogène (cycle à 6 membres) dans la forme d’arrivée avec l’amine formée faisant alors office de moteur de réaction. On peut donc aussi supposer qu’il y aura par ce fait un bon rendement.

Il est cependant possible qu’il soit nécessaire de faire des mutations sur l’enzyme sélectionnée afin de l’utiliser à l’échelle de la production[71], en particulier pour améliorer la concentration du substrat, la cinétique et la quantité d’effluents, si l’enzyme utilisée pour la synthèse du Sitagliptin n’est pas active ou manque d’efficacité. Ceci nécessiterait alors un investissement et dans ce cas, est-il plus intéressant à long terme que le choix d’une autre voie?

Pour un brouillon de procédure, je renvois vers les références citées. Une extraction est certainement l’opération de choix en fin de réaction. La première étape de déoximation est à travailler, car les concentrations réactionnelles sont à 50mM. Les travaux de mutation de l’enzyme seront peut-être là, à moins d’opter pour une hydrolyse de l’oxime avant le traitement enzymatique, ce qui éviterait ces travaux de mutation.

Le solvant d’extraction peut être celui de réaction de l’étape finale. La phase organique doit être lavée pour minimiser la présence de DMSO. Le problème pourrait être la présence de l’isopropylamine qui est en excès, conduisant à l’isolement par insolubilisation de l’amine libre, en espérant qu’elle soit cristallifère. Une salification serait difficile, car il faudrait une précipitation sélective par rapport à l’isopropylamine.

[70] One-Pot Transformation of Ketoximes into Optically Active Alcohols and Amines by Sequential Action of Laccases and Ketoreductases or ω-Transaminases, Raquel S. Correia Cordeiro, Nicolás Ríos-Lombardía, Francisco Morís, Robert Kourist and Javier González-Sabín, ChemCatChem 2019, 11, 1272, DOI: 10.1002/cctc.201801900

[71] Sitagliptin Manufacture: A Compelling Tale of Green Chemistry, Process Intensification, and Industrial Asymmetric Catalysis, Aman A. Desai, Angew. Chem. Int. Ed.2011, 50, 1974 – 1976, DOI: 10.1002/anie.201007051

[72] Biocatalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Amines from Ketones Applied to Sitagliptin Manufacture, Christopher K. Savile, Jacob M. Janey, Emily C. Mundorff, Jeffrey C. Moore, Sarena Tarn, William R. Jarvis, Jeffrey C. Colbeck, Anke Krebber, Fred ]. Fleitz, Jos Brands, Paul N. Devine, Gjalt W. Huisman, Gregory J Hugues, Science Vol 329 p305, DOI : 10.1126/science.1188934

[73] Transaminases Applied to the Synthesis of High Added-Value Enantiopu re Amines, Caroline E. Paul, María Rodríguez-Mata, Eduardo Busto, Iván Lavandera, Vicente Gotor-Ferná ndez, Vicente Gotor, Susana García-Cerrada, Javier Mendiola, Óscar de Frutos and Ivá n Collado, Org. Process Res. Dev.2014, 18, 788−792, DOI: 10.1021/op4003104

[74] Asymmetric Bio-amination of Ketones in Organic Solvents, Francesco G. Mutti and Wolfgang Kroutil, Adv. Synth. Catal.2012, 354, 3409 – 3413, DOI: 10.1002/adsc.201200900

Méthode de la réduction de l’oxime[76]

Il y a plusieurs essais qui ont été fait pour comprendre la réaction:

Il est nécessaire d’avoir la présence de zinc avec le formiate d’ammonium pour que la réaction ait lieu;
La réaction avec le formiate d’ammonium est plus rapide qu’avec le chlorure d’ammonium en raison de la solubilité faible du chlorure d’ammonium
La réaction avec le chlorure d’ammonium est une réaction rédox
La réaction avec le formiate d’ammonium se fait par transfert d’hydrure
L’utilisation d’un seul équivalent de formiate d’ammonium réduit considérablement la cinétique réactionnelle
L’utilisation de moins de 2 eq de zinc réduit considérablement la cinétique
L’utilisation de 2 à 4 eq de formiate d’ammonium est le ratio optimal pour obtenir la meilleure cinétique selon le nombre de fonctions à réduire (1 ou 2)
L’utilisation d’un excès de zinc (supérieur à 2 eq) ou de formiate d’ammonium (supérieur à 2 ou 4 eq selon le nombre de fonction à réduire) n’améliore pas la cinétique
Le méthanol ne joue que le rôle de solvant

Il y a deux réactions possible et d’après la stœchiométrie du formiate d’ammonium à 2 eq pour une fonction, c’est bien la réaction par transfert d’hydrogène qui a lieu, sinon il aurait fallut 4 eq de formiate d’ammonium pour apporter suffisamment d’ions H⁺ avec la réduction par transfert d’électrons :

Le doute était permis du fait que moins de 2 eq de zinc diminuent la cinétique réactionnelle, les deux équivalents correspondant à la stœchiométrie pour la réaction de réduction par transfert d’électrons. Le point intriguant est qu’ajouter plus de deux équivalents n’influence pas la cinétique, mais que moins de deux ralentit sérieusement la réaction. On peut supposer alors qu’il y a une complexation sur deux sites de la molécule en considérant qu’il n’y a pas d’autres doublets donneurs dans la molécule:

Les deux équivalents doivent correspondre à la complexation par le zinc métal de la double liaison d’une part et avec l’hydroxyle d’autre part, faisant qu’il y a une très forte électrophilie du carbone, par effet de déplacement du nuage d’électrons pi et sigma. Pour la seconde étape, je pense à une complexation avec le zinc formant un pont entre l’oxygène et l’azote, fragilisant de façon notable la liaison sigma azote-oxygène.

Il est possible que ce soit la première étape qui soit cinétiquement limitante, car le zinc au lieu de se complexer avec le formiate pour l’activer s’il y a moins de deux équivalents, peut se complexer avec l’hydroxyle, faisant qu’il y a concurrence entre deux équilibres, ralentissant ainsi la cinétique réactionnelle:

La réaction au reflux dans le méthanol est extrêmement rapide (quelques minutes), tandis qu’à température pièce, il n’y a pas de réduction. Il faut donc trouver des conditions intermédiaires pour éviter le dégagement violent de CO₂ lié à la réduction par le formiate et, le dégagement de NH₃ lié à la neutralisation. Il faut trouver la température idéale « d’activation » de la réaction et surtout, diminuer la quantité de catalyseur à une quantité véritablement catalytique, pour avoir un meilleur contrôle sur le dégagement gazeux, qui se fait par un contrôle cinétique.

Par ailleurs, pour éviter l’utilisation d’une colonne de lavage pour neutraliser le NH₃ dégagé, j’essaierais l’aide formique concentré, en vérifiant qu’il n’hydrolyse pas l’oxime (faire une étude de stabilité).

Au niveau de la procédure, si la réaction de condensation a été effectuée dans le méthanol, il y a l’opportunité d’un enchaînement sans isolement, exception de la filtration des sels ou une neutralisation préalable de la base restante par de l’acide acétique. Dans tous les cas, pour une question de statique, j’introduirais la solution méthanolique en dernier sur le zinc et le formiate d’ammonium, sachant qu’à température pièce, il n’y a pas de réactions.

S’il y a eu isolement, introduire l’oxime, le zinc (0.1 eq pour commencer) et le formiate d’ammonium (2 eq) et le méthanol (5 Vol). En fin de réaction, je tenterais d’isoler l’amine libre après filtration du zinc (je vérifierais que le zinc n’est véritablement pas un zinc « activé » le rendant pyrophorique par une oxydation spontanée[77]).

Si l’amine libre ne peut être isolée, je tenterais tout de suite une cristallisation du sel diastéréoisomérique avec l’acide chiral qui va bien. Soit le produit cristallise en totalité, soit la chance passe par là et il y a une cristallisation sélective du méthanol.

[76] Zinc/ammonium formate: a new facile system for the rapid and selective reduction of oximes to amines, K. Abiraj and D. Channe Gowda, J. Chem. Research (S), 2003, 332–334, DOI: 10.3184/030823403103174281

[77] Studies in the spontaneous oxidation of zinc and the nature of “pyrophoric” zinc, W. S. Sebborn, B.Sc., A.I.C, Trans. Faraday Soc., 1933,29, 659-663, DOI: 10.1039/TF9332900659

Cristallisation sélective (méthode réduction oxime)

Si le sel ne cristallise pas sélectivement du méthanol du milieu précédent, il faudrait faire un balayage des classes de solvants :

Alccol (IPA)

Ester (AcOEt)

Éther (MTBE)

Éther cyclique (Méthyl-THF)

Aromatique (toluène)

Cétone (MEK)

Acétonitrile

eau

Par la suite j’allongerais la chaîne carbonée sur les alcools, ester et cétones (MIBK) selon les résultats sur ces classes, sans oublier les ramifiés sur les alcools et esters.

L’acide mandélique est donné à titre d’exemple, il y a également un balayage des acides chiraux à effectuer.

Une fois le solvant identifié, en termes de procédure sur le traitement du milieu de l’étape précédente, j’effectuerais un échange de solvant par distillation à volume constant pour ensuite cristalliser le bon isomère.

Le mauvais isomère quant à lui peut être recyclé par une simple oxydation de l’amine en oxime, ce qui élimine les pertes, même si l’on ne cristallise pas complètement le bon isomère.

Les liqueurs mères sont donc reprises et les sels restant insolubilisés par le solvant qui va bien, identifié lors du balayage de solvants.

Préparation de l’amine libre de 16 pour le stade final (méthode réduction oxime)

Mise en suspension dans un solvant organique non-miscible à l’eau, neutralisation avec une base inorganique tel que du bicarbonate de sodium en stœchiométrie. Décanter, lavage de la phase aqueuse au besoin pour extraire le reliquat d’amine libre restée dans l’eau et conserver la phase aqueuse pour recycler l’acide mandélique. Laver la phase organique à l’eau 2 fois puis sécher la phase organique par distillation. Du fait de l’utilisation en stœchiométrie de la base, la phase organique ne devrait pas avoir de traces de bicarbonate ou très peu, ne nécessitant pas de nombreux lavages à l’eau. Conserver l’amine dans la phase organique pour l’étape finale.

Le choix du solvant dépend du solvant de l’étape finale. Dans les conditions initiales, le DMSO est utilisé, qui est un solvant difficile à se débarrasser au séchage, ce qui n’est pas recommandé pour un produit final. De ce fait il faudra faire un balayage de solvant pour l’étape finale, avec le prérequis qu’il ne soit pas miscible à l’eau et idéalement polaire.

Recyclage de l’acide mandélique

Pour le recyclage de l’acide mandélique, stocker la phase aqueuse, la réunir avec l’autre phase aqueuse issue du recyclage du sel 16’’’, traiter par de l’acide chlorhydrique pour faire précipiter l’acide et filtrer laver le gâteau avec de l’eau.

Recyclage de l’isomère (R) 16’’’[78], [79]

Réaction avec le peracide que ce soit par le m-CPBA pour par la voie enzymatique qui génère le peracide in-situe :

Les différentes températures de réactions montrent qu’il y a une compétition entre deux réactions principales, celle conduisant à l’oxime (k1) et celle conduisant à l’aldéhyde (k2) par déprotection oxydante de l’oxime formée [30], qui forme par la suite l’imine avec la benzylamine :

Par ce point sur la température, on peut dire que la constante de vitesse k2 est plus sensible à la température que k1 et par ailleurs, qu’à 30°C la constante k1 est supérieur à k2.

À propos de la bizarrerie d’une concentration optimale à 2 eq de m-CPBA permettant un minimum de vitesse de réaction parasite, elle est assez difficile à expliquer pour le 1.75 eq, mais je pense que mathématiquement, dans l’équation de vitesse de formation de l’aldéhyde, l’expression de [m-CPBA] est d’un ordre inférieur (ordre 1) à l’expression de [m-CPBA] dans l’équation de vitesse de formation de l’oxime (ordre 2), faisant qu’à concentrations faible en m-CPBA, la vitesse de formation de l’aldéhyde devient plus rapide. Pour le m-CPBA en excès à 2.15 eq, il est facile de comprendre que l’excès sert à la déoximation oxydante.

Pour finir, les essais de solvant montrent que les solvants polaires (acétonitrile et DMF) ont une influence sur k2, tout autant que les solvants polaires et protiques (par influence décroissante : eau, Glycérine, MeOH et EtOH). Ceci est en corrélation avec le mécanisme de déprotection, car ces solvants favorisent la protonation de l’oxime par effet protique et de stabilisation de l’espèce chargée. L’utilisation d’agents oxydants différents favorisent également k2.

Les essais de différentes benzylamines montrent que les substituants n’ont pas d’influence notable sur le rendement ni sur la vitesse des réactions parasites. Dans le cas qui se rapproche le plus de 16’’’, le rendement est de 92 %. Exception de la benzylamine, l’isomère E est obtenu à chaque fois.

La méthode enzymatique par génération in-situe de l’acide peracétique donne les mêmes sous-produits, mais en quantité moindre, malgré l’utilisation de l’UHP (complexe H₂O₂ – urée). Ceci s’explique par la cinétique plus lente d’oxydation par l’UHP seul (2h). Il est à noter par ailleurs que l’oxydation par l’acide peracétique à 2eq dans l’AcOEt est incomplète et est très actif pour la déprotection oxydante de l’oxime, tandis qu’elle est complète par la voie enzymatique et avec très peu de déprotection de l’oxime. Ceci s’explique par la génération in-situe de l’acide peracétique, et sa consommation immédiate. Ceci indique que dans les conditions k1est très supérieur à k2, même si l’équation de vitesse de v1 est d’ordre 2 et v2 d’ordre 1.

Au niveau de la procédure, reprise des liqueurs mères de la cristallisation sélective et insolubilisation de l’isomère (R) avec le solvant choisi, filtrer et laver. Mise en suspension dans l’AcOEt et ajout en stœchiométrie de NaHCO₃ aqueux. Décanter, extraire la phase aqueuse au besoin et réunir les phases aqueuses de neutralisation pour récupérer l’acide mandélique (voir précédemment). Laver la phase organique et la sécher par distillation.

Je retiens la voie enzymatique car plus intéressante, il faut par contre vérifier l’activité de l’enzyme à plus forte concentration, car il y a 16.5 Vol de solvant (0.5M, concentration exprimée en substrat) pour 25g d’enzyme par mol de substrat mise en œuvre (0.2 part).

Dans le réacteur, ajouter l’UHP et l’enzyme CAL-B, puis ajouter la solution de 16’’’. Chauffer à 30°C pendant 1h. Ajouter l’eau à volume égale à l’AcOEt pour stopper la réaction. Il est supposé que l’oxime est soluble dans l’AcOEt. Filtrer l’enzyme et la recycler si elle est toujours active. Extraire la phase aqueuse par l’AcOEt. Distiller jusqu’à un volume résiduel déterminé et ajouter le solvant d’insolubilisation. Filtrer et laver. La (E)-oxime 28b est obtenue avec un bon rendement théoriquement.

Un dernier mot sur la possibilité de formation de N-oxyde : selon (1) le m-CPBA n’est pas efficace sur les pyridines désactivées. De ce fait, j’estime peu probable qu’il y ait formation de 2-Quinolone N-Oxyde, en raison de l’effet électro-attracteur en position 2 de l‘oxygène. Si on se réfère au protocole de la littérature de référence pour la formation de 17b, il faut 4 jours de réaction avec le m-CPBA, ce qui signifie une cinétique assez lente, ors la cinétique d’oxydation de l’amine est très rapide, que ce soit par le m-CPBA ou la voie enzymatique, qui utilise aussi un peracide. Le seul point noir dans la voie enzymatique est l’utilisation de l’UHP, qui pourrait oxyder l’azote de la 2-quinolone, mais là encore, je pense qu’il y a une question de cinétique, comme dans le cas de l’amine.

Réengager 28b pour la réduction par Zn/HCOONH₄.

[78] m-CPBA Mediated Metal Free, Rapid Oxidation of Aliphatic Amines to Oximes, Vilas V. Patil, Eknath M. Gayakwad, and Ganapati S. Shankarling, J. Org. Chem. 2016, 81, 781−786, DOI: 10.1021/acs.joc.5b01740

[79] Novel chemoenzymatic oxidation of amines into oximes based on hydrolase-catalysed peracid formation, Daniel Méndez-Sánchez, Iván Lavandera, Vicente Gotor and Vicente Gotor-Fernández, Org. Biomol. Chem., 2017,15, 3196, DOI: 10.1039/c7ob00374a

Couplage final de 17 et 16

Dans les conditions initiales de la réaction, le solvant utilisé est le DMSO, dont il est difficile de se débarrasser au séchage, ce qui est problématique pour un stade final et le rendement est de 62 %.

La SN est aidée par l’effet électro-attracteur du nitrile en para du fluor :

Afin d’intensifier cet effet électro-attracteur, il y aurait l’assistance électrophile avec le LiCl :

En toute logique, le lithium participerait à augmenter l’effet électro-attracteur du nitrile mais également, assisterait au départ du fluor. En seconde possibilité, il y aurait l’utilisation d’un silyle éther (le TMSOTf pour former un O-silyl ether[80]) qui servirait autant de piège à fluor que d’assistant au départ de celui-ci :

En dernière possibilité, il y aurait le couplage des deux méthodes, afin de simultanément piéger le fluor, assister à son départ du cycle et activer le carbone porteur du fluor via le groupe nitrile :

En termes de travaux R&D sur la réaction, il y aurait le balayage de la quantité de LiCl à mettre en œuvre autant en utilisation seul que couplé au TMSOTf ou TMSCl. Mais avant cela, il faut trouver un solvant de remplacement au DMSO. J’opterais pour l’acétonitrile, sachant que c’est la seule alternative[81]. Il pourrait y avoir un risque de réaction sur le nitrile et sur l’acétonitrile pour former une amidine[82], avec la présence de Li⁺. C’est à vérifier.

En supposant qu’il y ait utilisation du LiCl et du TMSCl, la procédure serait la suivante : Dans un réacteur émaillé, introduction de 17, puis acétonitrile. Ajouter goutte à goutte le TMSCl, chauffer au besoin pour compléter la réaction. Ajouter par la suite le LiCl, puis ajouter goutte à goutte à la température de réaction 16. Pour le traitement, filtrer les sels, puis ajouter de l’eau pour insolubiliser en espérant que le produit ne soit pas gommeux.

[80] The Interactions of Silanes with Nucleophiles, Stout, Timothy (1985), PhD thesis The Open University

[81] Sanofi’s Solvent Selection Guide: A Step Toward More Sustainable Processes, Denis Prat, Olivier Pardigon, Hans-Wolfram Flemming, Sylvie Letestu, Véronique Ducandas, Pascal Isnard, Eberhard Guntrum, Thomas Senac, Stéphane Ruisseau, Paul Cruciani, and Patrik Hosek, Org. Process Res. Dev.2013, 17, 1517−1525, DOI: 10.1021/op4002565

[82] Synthesis of Amidines and Its Application to Pyrimidouracil Synthesis, Pradip Debnath, Chem. Proc. 2021, 3(1), 132, DOI: 10.3390/ecsoc-24-08503

Avertissement

Ceci est un travail personnel réalisé sur papier uniquement et basé sur une étude bibliographique. Je ne suis aucunement responsable si quelqu’un souhaite essayer cette voie de synthèse et procédés, et rencontre toutes sortes de problèmes tels que blessures corporelles ou pertes pécuniaires, la liste n’étant pas exhaustive. Cette étude pouvant servir de base de travail est destinée à des chimistes expérimentés uniquement. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire avec les installations appropriées garantissant la sécurité des manipulations et des individus.

© David Le Borgne, 2023.

Mon Lab et Moi

Tapez une classe ou un nom de réaction

Synthèse du Olutasidenib (Rezlidhia, FT-2102) de Forma Therapeutics (Novo Nordisk), un inhibiteur de l’isocitrate dehydrogenase-1 (IDH1) – Proposition d’une version industrielle de la synthèse – Rapport complet

Molécule cible

Synthèse originale

Synthèse alternative à vocation industrielle proposée

Détails des optimisations proposées pour la formation de 17

Préparation du N-Oxyde

Préparation du 2-Pyridone

N-méthylation de la Pyridone

Détails des optimisations proposées pour la formation de 16

Voie d’accès au 16a[27], [28]

Préparation du 5-chloro-2-nitrobenzaldéhyde 19 [29],[30]

Voie d’accès au 16 par la voie du 16a’

Formation de la 2-quinolone ester

Protection de l’azote de la 2-quinolone ester

Réduction de la fonction ester de la 2-Quinolone [46]

Oxydation de l’alcool terminal en aldéhyde 16a’ [29]

Condensation de la sulfinamide sur l’aldéhyde 16a’ [52], [53]

Addition nucléophile du Grignard sur le sulfinylimine

Libération de l’amine terminale et de l’azote de la 2-Quinolone

Voie d’accès au 16 par la voie du 28b

Préparation de l’oxime 27b[62], [63]

Formation de la 2-Quinolone oxime 28b

Réduction de l’oxime en amine terminale

Méthode enzymatique [70]

Méthode de la réduction de l’oxime[76]

Cristallisation sélective (méthode réduction oxime)

Préparation de l’amine libre de 16 pour le stade final (méthode réduction oxime)

Recyclage de l’acide mandélique

Couplage final de 17 et 16

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Protection de l’azote de la 2-quinolone ester

Réduction de la fonction ester de la 2-Quinolone[46]

Oxydation de l’alcool terminal en aldéhyde 16a’ [29]

Condensation de la sulfinamide sur l’aldéhyde 16a’ [52], [53]

Addition nucléophile du Grignard sur le sulfinylimine

Libération de l’amine terminale et de l’azote de la 2-Quinolone

Voie d’accès au 16 par la voie du 28b

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Formation de la 2-Quinolone oxime 28b

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Réduction de la fonction ester de la 2-Quinolone [46]

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