Molécule cible
Synthèse originale publiée dans le brevet (source: Brevet EP1786424A2 Exemple 2)
Syntheses of AF-2785 and Gamendazole—Experimental Male Oral Contraceptives,
Arava Veerareddy, Gogireddy Surendrareddy & P. K. Dubey,
Volume 43, Issue 16, August 2013, pages 2236-2241
Details of the publication is here: http://newdrugapprovals.org/2015/08/19/gamendazole-a-novel-drug-candidate-for-male-contraception/Mots clés: Indolisation de Fisher, base de Fisher, alkylation, imine, acylation, saponification
La synthèse présente quelques problèmes:
- Diversité des solvants
- Une hydrogénation impliquant un réacteur spécifique
- Oxydation au dioxyde de manganèse et un Wittig, compliquant les isolements
- L’utilisation d’un hydrure
Optimisation
700$/kg moins cher (28% de réduction du coût en matières premières), basé sur l’échelle du Kg (les réactions sont assumées quantitatives pour faciliter la comparaison – voir le costing), voie d’accès plus courte de 3 étapes, réduction de la diversité des réactifs (et très probablement des solvants), élimination de l’utilisation de H2, DIBAL-H, MnO2 et ylure de phosphore. Adoption de la stratégie de la base de Fisher avec le 3-Méthyl indazole.
Au lieu d’avoir le précurseur du 3-Méthyl indazole qui implique des étapes de réduction / oxydation, j’ai préféré le prendre comme matière première. Il est plus dispendieux, mais en réduisant la synthèse totale de 9 à 6 étapes avec 3 one-pot 2en1, la différence de prix peut être absorbée. Par cette voie, je peux utiliser le comportement similaire à la base de Fisher en ajoutant une chaîne latérale acyle sur le 2-N. Je ne connais pas la solubilité des intermédiaires dans le DME, de ce fait le solvant de réaction doit être modifié si la solubilité pose un souci lors de la réaction. Je l’ai pris comme référence puisqu’il est utilisé dans la référence pour la 1ère étape, il doit être polaire et miscible à l’eau.
La partie où je suis un peu dubitatif est la 5ème étape avec l’élimination de l’acétanilide. Une variante pourrait être l’utilisation du glyoxylate directement sans activation par une imine, si le dérivé 3-méthylène est suffisamment nucléophile, et activer l’alpha-hydroxy par une tosylation pour permettre une élimination de type E1, ou alors de faire la réaction en utilisant un acide de Lewis (réaction imine-ène).
Dernièrement, une étape « 0 » pourrait être ajoutée en utilisant le 4-bromo-2-fluoro-(trifluoromethyl)benzene (5.5 fois moins cher) pour obtenir le 3-méthyl indazole par une acylation avec un organocuprate (obtenu par un organozincique). Mais puisque le dérivé acétophénone est liquide, une oxime devrait être préparé (en espérant qu’elle soit solide – voir la référence pour la 1ère étape) pour isoler le produit, qui rend aussi plus facile l’étape de cyclisation, en évitant le Wolff-Kishner.
Un dernier point plus exploratoire, serait une acylation catalysée au Fer III en passant par un organomagnesien.
References:
Noncryogenic I/Br-Mg Exchange of Aromatic Halides Bearing Sensitive Functional Groups Using i-PrMgCl-Bis[2-(N,N-dimethylamino)ethyl] Ether Complexes, X.-J. Wang, X. Sun, L. Zhang, Y. Xu, D. Krishnamurthy, C. H. Senanayake, Org. Lett., 2006, 8, 305-307.
A LiCl-Mediated Br/Mg Exchange Reaction for the Preparation of Functionalized Aryl- and Heteroarylmagnesium Compounds from Organic Bromides, A. Krasovski, P. Knochel, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 3333-3336.
Selective Iron-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Grignard Reagents with Enol Triflates, Acid Chlorides, and Dichloroarenes, Bodo Scheiper , Melanie Bonnekessel , Helga Krause , and Alois Fürstner *, J. Org. Chem., 2004, 69 (11), pp 3943–3949.
Je n’ai pas ajouté cette étape dans la synthèse puisque le solvant doit être anhydre (ajoute un coût), et qu’il y aurait très probablement du temps à investir pour avoir un procédé industrialisable. En outre, je n’aime pas utiliser des couplages par catalyse métallique à l’échelle industrielle pour des considérations de robustesse.
Voie de synthèse optimisée
Détails
3-Méthyl indazole (10)
Je pense que cette étape peut se faire dans un mélange eau/DME en présence d’une base très faible tel que l’acétate de sodium pour garder un pH aux environs de 5 pour limiter la formation de l’hydrazone par déplacement de l’équilibre vers l’hydrolyse (voir « hydrolytic stability of hydrazone and oxime). Une étude de la température et de la cinétique doit être faite afin de s’assurer que la substitution nucléophile aromatique soit la réaction prépondérante.
Références:
New Practical Synthesis ofIndazoles via Condensation of o-Fluorobenzaldehydes and Their O-Methyloximeswith Hydrazine. LUKIN*, K.; HSU, M. C.; FERNANDO, D.; LEANNA, M. R.; J. Org.Chem. 71 (2006) 21, 8166-8172.
Aromatic Nucleophilic SubstitutionsUsing X-Cube Flash™ Continuous Flow Reactor, ThalesNano Nanotechnology Inc(reference therein).
Alkylation (11) (one-pot possible)
Naturellement, le composé N-1 alkylé est l’isomère majoritaire, cependant l’alkylation en N-2 se produit également à hauteur de 15%. Cette étape peut probablement être enchaînée avec la précédente, et faire une purification à ce niveau ou plus tard pour éliminer l’isomère N-2 alkylé.
Référence:
Synthesis of Novel N1 andN2 Indazole Derivatives ; E-Journal of Chemistry 2012, 9(4),1676-1682.
N-acylation (12)
Pour s’assurer qu’il y ait une déprotonation du 3-Méthyl, le N-2 doit être acylé. Le sel résultant doit probablement être soluble dans le DME. Dépendamment de sa stabilité et de son comportement, utiliser soit le chlorure d’acide, soit l’anhydride acétique. Ma préférence va vers l’anhydride, si (12) est suffisamment stable, en raison du contre ion acétate qui peut jouer le rôle de base. Si le sel d’indazolium n’est pas soluble, un solvant approprié doit être trouvé pour qu’il soit soluble, considérant que ce solvant sera également utilisé dans l’étape suivante.
Référence:
3-Methyl-2,1-benzisoxazolium,benzisothiazolium, and indazolium salts as new active-methyl compounds; Neil F.Haley, J. Org. Chem., 1978, 43 (6), pp 1233–1237.
Préparation de l'imine (13) (optionnel si la voie tosylate est choisie)
Pour activer le glyoxylate pour la réaction imine-ène, préparer l’imine avec l’aniline dans le DME avec une distillation azéotropique afin d’enlever l’eau formée, en présence d’acétate de sodium et d’un CTP tel que l’Aliqua 336.
Référence:
Inspirée de mon expérience personnelle
Réaction Imine-ène (14) (avec les composés (12) et (13) non isolés, une forme de one-pot)
L’imine est activée par addition d’anhydride acétique sur la solution de (13). Effectuer la réaction en ajoutant goutte à goutte à une température déterminée la solution de (12).
La difficulté ici est la localisation de la double liaison: il y a présence du couple (AcONa/AcOH) dans le milieu réactionnel, et choix de l’élimination de l’acétanilide avec la double liason à la bonne place ou déprotonation et reformation de la double liaison donnant une molécule non-chargée.
Pour déplacer la double liaison si l’acétanilide est toujours en place, le mélange doit être acidifié par AcOH et chauffé. Une fois que l’élimination s’est produite, faire un traitement basique pour libérer le 2-N et l’acide, puis une acidification pour obtenir la molécule cible.
Varia: Si le dérivé 3-méthylène est suffisamment nucléophile, le glyoxylate d’éthyle peut être ajouté directement, avec peut-être la présence de LiCl, suivi par l’activation de l’alpha-hydroxy par une tosylation qui peut conduire à une élimination via un alpha-carbocation (voir référence).
Varia2: Utiliser un acide de Lewis pour faire la réaction, mais pour éliminer l’aniline, faire une acétylation.
D’un point de vue mécanistique, la réaction d’élimination de l’acétanilide est à mon sens privilégiée:
Alkylation (11) (one-pot possible)
Naturellement, le composé N-1 alkylé est l’isomère majoritaire, cependant l’alkylation en N-2 se produit également à hauteur de 15%. Cette étape peut probablement être enchaînée avec la précédente, et faire une purification à ce niveau ou plus tard pour éliminer l’isomère N-2 alkylé.
Référence:
Synthesis of Novel N1 andN2 Indazole Derivatives ; E-Journal of Chemistry 2012, 9(4),1676-1682.
N-acylation (12)
Pour s’assurer qu’il y ait une déprotonation du 3-Méthyl, le N-2 doit être acylé. Le sel résultant doit probablement être soluble dans le DME. Dépendamment de sa stabilité et de son comportement, utiliser soit le chlorure d’acide, soit l’anhydride acétique. Ma préférence va vers l’anhydride, si (12) est suffisamment stable, en raison du contre ion acétate qui peut jouer le rôle de base. Si le sel d’indazolium n’est pas soluble, un solvant approprié doit être trouvé pour qu’il soit soluble, considérant que ce solvant sera également utilisé dans l’étape suivante.
Référence:
3-Methyl-2,1-benzisoxazolium,benzisothiazolium, and indazolium salts as new active-methyl compounds; Neil F.Haley, J. Org. Chem., 1978, 43 (6), pp 1233–1237.
Préparation de l'imine (13) (optionnel si la voie tosylate est choisie)
Pour activer le glyoxylate pour la réaction imine-ène, préparer l’imine avec l’aniline dans le DME avec une distillation azéotropique afin d’enlever l’eau formée, en présence d’acétate de sodium et d’un CTP tel que l’Aliqua 336.
Référence:
Inspirée de mon expérience personnelle
Réaction Imine-ène (14) (avec les composés (12) et (13) non isolés, une forme de one-pot)
L’imine est activée par addition d’anhydride acétique sur la solution de (13). Effectuer la réaction en ajoutant goutte à goutte à une température déterminée la solution de (12).
La difficulté ici est la localisation de la double liaison: il y a présence du couple (AcONa/AcOH) dans le milieu réactionnel, et choix de l’élimination de l’acétanilide avec la double liason à la bonne place ou déprotonation et reformation de la double liaison donnant une molécule non-chargée.
Pour déplacer la double liaison si l’acétanilide est toujours en place, le mélange doit être acidifié par AcOH et chauffé. Une fois que l’élimination s’est produite, faire un traitement basique pour libérer le 2-N et l’acide, puis une acidification pour obtenir la molécule cible.
Varia: Si le dérivé 3-méthylène est suffisamment nucléophile, le glyoxylate d’éthyle peut être ajouté directement, avec peut-être la présence de LiCl, suivi par l’activation de l’alpha-hydroxy par une tosylation qui peut conduire à une élimination via un alpha-carbocation (voir référence).
Varia2: Utiliser un acide de Lewis pour faire la réaction, mais pour éliminer l’aniline, faire une acétylation.
D’un point de vue mécanistique, la réaction d’élimination de l’acétanilide est à mon sens privilégiée:
Référence:
Inspirée de mon expérience personnelle.
Asymmetric imine-ene reactions:Diastereofacial selective reactions with chiral glyoxylate-derivedα-iminoesters and asymmetric catalysis of enantiofacial selective reactions withprochiralα-imino esters; K. Mikami, T. Yajima, M. Kaneko ; Amino acids December1998, Volume 14, Issue 4, pp 311-318.
Déprotection finale (saponification et déacétylation) (9)
Les conditions doivent être douces, probablement à température pièce.
Le produit doit bien sûr être recristallisé.
© David Le Borgne, 2015, spécialiste en développement et optimisation de procédés de synthèses.
Déprotection finale (saponification et déacétylation) (9)
Les conditions doivent être douces, probablement à température pièce.
Le produit doit bien sûr être recristallisé.
Costing
(Seulement sur les matières premières)
Réactions considérées comme quantitatives, volume de solvant utilisé en standard à chaque réaction 5 vol par rapport à l’UO et avec one-pot.
Synthèse originale 2404$/kg (998.47$/mol)
Synthèse modifiée 1745$/kg (719.37$/mol)
Avertissement
Ceci est un travail personnel réalisé sur papier uniquement et basé sur une étude bibliographique. Je ne suis aucunement responsable si quelqu’un souhaite essayer cette voie de synthèse et procédés, et rencontre toutes sortes de problèmes tels que blessures corporelles ou pertes pécuniaires, la liste n’étant pas exhaustive. Cette étude pouvant servir de base de travail est destinée à des chimistes expérimentés uniquement. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire avec les installations appropriées garantissant la sécurité des manipulations et des individus.
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