Tapez une classe ou un nom de réaction

dimanche 10 juillet 2016

Proposition d'optimisation de la synthèse du Gamendazole - Candidat contraceptif oral masculin

Molécule cible


Mots clés: Indolisation de Fisher, base de Fisher, alkylation, imine, acylation, saponification

Rapport complet ici


Synthèse originale publiée dans le brevet (source: Brevet EP1786424A2 Exemple 2)


Total Syntheses of AF-2785 and Gamendazole—Experimental Male Oral Contraceptives,
Arava Veerareddy, Gogireddy Surendrareddy & P. K. Dubey,
Volume 43, Issue 16, August 2013, pages 2236-2241
Détails de la publication ici: http://newdrugapprovals.org/2015/08/19/gamendazole-a-novel-drug-candidate-for-male-contraception/

La synthèse présente quelques problèmes:
  • Diversité des solvants
  • Une hydrogénation impliquant un réacteur spécifique
  • Oxydation au dioxyde de manganèse et un Wittig, compliquant les isolements
  • L’utilisation d’un hydrure

Optimisation

Basée sur l'échelle du Kg:
  • 700$/kg (279$/mol) ou 28% moins cher sur les matières premières (les rendements sont considérés quantitatifs pour faciliter la comparaison)
  • Réduction de 9 à 6 étapes
  • Réduction de la diversité des réactifs et solvants
  • Élimination de l’hydrogénation, de l’hydrure, du dioxyde de manganèse et du Wittig

La stratégie est basée sur l’indolisation de Fisher, qui est certainement la partie la plus difficile de la synthèse, mais qui se trouve être la 1ère étape. Au niveau du procédé, il faudrait limiter au maximum la formation de l’hydrazone afin de privilégier (du moins en partie) la substitution nucléophile sur le cycle aromatique en première étape de la réaction, qui peut se faire par ajout d’eau et en ajustant le pH vers 5. Il y aurait certainement un DoE à faire pour ajuster les quantités d’eau, d’hydrazine, et avoir le pH optimal afin d’obtenir le meilleur rendement (limitation d’un Wolff-Kishner).

Dans le rapport complet, des références sont fournies pour l’hydrolyse de l’hydrazone et l’indolisation dans le DME, ainsi que pour une substitution nucléophile sur le cycle par l’hydrazine en milieu polaire.

La seconde étape a un rendement maximal de 85% en raison de la mobilité du doublet nucléophile de l’indazole déprotoné.

L’alkylation en C-3 (développée dans un de mes rapports de méthode), tire partie d’un comportement similaire à la base de Fisher. Le substrat est une imine préalablement activée par un anhydride. Je pense que cette activation est possible par rapport à la similitude de la réaction entre un alpha-iminoester activé par un acide de Lewis et un alcène (plus de détails dans la référence citée dans le rapport complet).

La dernière étape est une déprotection complète de l’acide et de l’azote de l’indazole pour obtenir la molécule cible.

Le coût assez élevé du réactif de départ est compensé par la réduction du nombre d’étapes et des réactifs peu coûteux. Le solvant est donné à titre indicatif et basé sur la 1ère étape, mais idéalement devrait être le même tout au long de la synthèse.


Costing 

(Seulement sur les matières premières)

Réactions considérées comme quantitatives, volume de solvant utilisé en standard à chaque réaction 5 vol par rapport à l’UO et avec one-pot.

Synthèse originale 2404$/kg (998.47$/mol)


Synthèse modifiée 1745$/kg (719.37$/mol)


Avertissement

Ceci est un travail personnel réalisé sur papier uniquement et basé sur une étude bibliographique. Je ne suis aucunement responsable si quelqu’un souhaite essayer cette voie de synthèse et procédés, et rencontre toutes sortes de problèmes tels que blessures corporelles ou pertes pécuniaires, la liste n’étant pas exhaustive. Cette étude pouvant servir de base de travail est destinée à des chimistes expérimentés uniquement. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire avec les installations appropriées garantissant la sécurité des manipulations et des individus.

© David Le Borgne, 2015, spécialiste en développement et optimisation de procédés de synthèses.
View David Le Borgne's profile on LinkedIn