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Proposition d’optimisation de la synthèse du Rucaparib de Pfizer (seulement sur le papier) – un inhibiteur PARP

Molécule cible


Synthèse originale


Multkilogram Scale-Up of a Reductive Alkylation Route to a Novel PARP Inhibitor
Chemical Research and Development, Pfizer Global Research and Development, Sandwich Laboratories, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ, United Kingdom,
Organic Process Research and Development 2012, Vol 16, 1897−1904
Details of the publication is here: http://newdrugapprovals.org/2015/06/09/ag-014699-rucaparib/

Mots clés: zeolite, acétalisation, couplage, acylation, substitution aromatique nucléophile, indolisation, hydrolyse, alkylation, amination réductrice, Leuckart

Difficultés de la synthèse :
  • Rendement global faible de 2.9% même avec des conditions optimisées (17% jusqu’à 3).
  • Indolisation Leimgruber-Batcho capricieuse présentant certains risques HSE avec un exotherme.
  • Installation de la chaîne latérale problématique en raison de la faible réactivité en C-3 dû à l’effet attracteur de l’ester et du fluor, augmentant ainsi la participation des électrons π de la partie indole dans la délocalisation électronique. Ce point nécessite l’utilisation d’une matière première coûteuse et la réaction donne un faible rendement (43 %).
  • Couplage C-C métallique capricieux et peu robuste nécessitant une préparation spéciale des composés, il faut y ajouter le traitement pour enlever le Palladium.
  • Acide boronique peu disponible commercialement et présentant un risque mutagène


Optimisation proposée

La synthèse de l’indole et l’installation de la chaîne latérale posant de gros problèmes, tout autant que la convergence par un couplage C-C au Palladium et avec un acide boronique, il faut avoir avant la formation de l’indole la chaîne latérale, changer le type d’indolisation et éliminer le couplage C-C.

La réduction du coût en matière première qui en découle (-92%), ainsi que du nombre des étapes (-3), impose une conception délicate en raison de la fragilité du groupe de protection choisi pour l’aldéhyde. Par ailleurs, il y a des risques de réactions secondaires qui peuvent être évitées en concevant correctement le procédé. Si toutefois les réactions parasites se produisent de façons significatives, des alternatives sont proposées qui ajoutent cependant un coût.

Le point clé de cette voie est la convergence avec l’indolisation de Fisher. J’ai évalué la faisabilité par des lectures et en utilisant le logiciel libre Hulis (théorie de Huckel), pour comparer grossièrement l’intermédiaire hydrazone et les intermédiaires vus dans la littérature, spécialement l’intermédiaire trifluoroacétyle. A partir de l’hydrazone, la voie est assez exploratoire, c’est pourquoi j’ai indiqué plusieurs alternatives.


Voie de synthèse optimisée



Détails

Protection du para-bromobenzaldehyde (13)

Cette matière première est 200$/kg moins cher que la version protégée par un diéthyle cétale. Dépendamment de la résistance du groupe protecteur vis à vis des conditions d’indolisation (décrite plus loin et qui prend en considération cet aspect), il y a une méthode très économique pour protéger l’aldéhyde, soit par l’éthanol soit par l’éthylène glycol (selon le degré de résistance désiré) en présence de zéolite H-ZMS-5, qui joue le rôle de catalyse acide (testé sur le benzaldehyde avec le méthanol).

L’avantage d’utiliser la zéolite est son élimination simple du milieu par filtration et sa réutilisation. Par ailleurs de part sa nature, la zéolite catalyse la réaction efficacement sans distillation et donne une conversion à 80%.

La réaction est effectuée dans l’alcool servant à la protection. Pour assurer la complétion de la réaction il y a au choix: la possibilité de faire une distillation pour éliminer l’eau ; créer une boucle avec une pompe et une cartouche contenant un agent desséchant comme du sulfate de sodium anhydre ; ajouter l’orthoester correspondant à l’alcool utilisé.

Le produit de la réaction étant liquide, il faut faire une distillation pour éliminer le solvant.

Dans le cas de l’utilisation de l’éthylène glycol, il faut trouver le moyen de l’éliminer, par exemple avec le toluène. Ceci implique de faire la réaction dans ce solvant afin d’éviter une trop longue distillation. Ce solvant peut d’ailleurs possiblement servir pour la réaction suivante.

Une méthode d’apparence moins exotique est citée en référence utilisant le Bu4NBr/(RO)3CH/ROH.

Il y a aussi la possibilité de faire l’amination réductrice suivi de la protection de l’amine par un groupe formyle. La pertinence serait à étudier vis à vis de l’efficacité de l’indolisation d’une part, et l’acylation d’autre part (selon l’une ou l’autre des méthodes impliquant soit le dérivé bromé soit le benzaldéhyde).

Le coût de ce procédé est à évaluer par rapport au prix commercial de la version protégée (cétale acyclique et cyclique) pour en vérifier la pertinence. 

Cette étape peut entrer dans une phase d’étude d’optimisation de la voie étant donné qu’elle est en tout début de synthèse et a de ce fait, peu ou pas d’influence sur la qualité du produit final. D’autre part, une amination réductrice placée en début de synthèse retarde virtuellement la convergence dans la voie. Ceci peut être un bien ou un mal, dépendamment de la difficulté de l’indolisation et de l’efficacité de l’amination réductrice en fin de voie.

Références:

Acylation (14)

Le Friedel & Craft étant peu compatible avec un benzaldéhyde protégé par un cétale (à moins peut être d’utiliser encore une fois de la zeolite en remplacement de l’acide de Lewis – il existe plusieurs références d’acylation avec la zeolite), il est nécessaire d’avoir un halogène en position para afin de réaliser une acylation régiospécifique avec un organomagnésien.

Il y a plusieurs méthodes d’échange halogène / métal allant du turbo-Grignard suivi par un échange avec CuCN.LiCl pour l’acylation, au Grignard désactivé par un complexe bis[2-(N,N-dimethylamino) ethyl] ether suivie de l’acylation, jusqu’au Grignard désactivé par le même complexe suivi de l’acylation catalysée par FeX3.

Idéalement, ce devrait être une acylation via le Grignard désactivé. L’échange halogène / métal peut se faire à température pièce dépendamment du substituant, ou il peut être désactivé par complexation après l’échange si celui-ci est difficile.

La seconde possibilité est d’utiliser un catalyseur au Fer III auquel on ajoute également l’agent désactivant du Grignard (un rapport de méthode de couplage au Fer III/Grignard désactivé sera bientôt publié sur mon blog Réactions & Méthodes car je n’en n’ai pas vu avec un Grignard désactivé).
 
Les exemples dans les références citées montrent que le Grignard désactivé n’est pas réactif vis à vis des halogènes aromatiques, de ce fait il n’y a pas de soucis à se faire avec l’halogène aliphatique.

Enfin la dernière possibilité, que je privilégie le moins, est l’échange halogène Grignard suivi de l’échange CuCN.LiCl et l’acylation.

Ces réactions peuvent se faire entre 0°C et température pièce, ce qui dans le cas d’installations n’étant pas équipées de la cryogénie s’avèrent très pratiques.

Enfin il serait intéressant de vérifier, si le toluène est utilisé dans l’étape précédente, la faisabilité de la réaction dans le mélange THF/Toluène.

Références: 






Substitution nucléophile aromatique (15)

La référence utilise exactement le même composé et fait réagir de l’ammoniac gaz dissous dans le DMSO à 90°C pendant 48h. Bien que non précisé dans la source, cette réaction est certainement réalisée sous pression en raison de la nature du réactif. De façon similaire, et cette fois à pression ordinaire, il est plus que probable que la réaction se fasse également avec l’hydrazine.

Le rendement est de 70% et nécessite en moyenne 6 eq de réactifs.

Un DoE pour sélectionner au autre solvant polaire, ajuster les quantités de réactifs et ajuster la durée de réaction serait à faire.

Une autre option plus novatrice et verte, serait d’effectuer la réaction dans l’eau en utilisant des nanomicelles.

Références:




Indolisation (17)

Cette étape de convergence peut être particulièrement difficile. Il y a deux difficultés majeures: le cétale acyclique qui est sensible à l’acide et à l’eau, et la parti halogène-alkyle qui peut réagir avec l’amine intermédiaire pour donner un cycle en 6. Dernièrement, la chaîne alkyle par un effet +I peut stabiliser de façon trop importante l’ène-hydrazine intermédiaire, diminuant ainsi le rendement ou empêchant la cyclisation (voir références). Par contre, les groupes sur le cycle aromatique permettent de faciliter la cyclisation par leurs effets électro-attracteurs. Si la stabilisation est trop grande, le groupe protecteur de l’aldéhyde peut être enlevé après la formation de l’hydrazone, générant ainsi un effet électro-attracteur temporisant l’effet +I de la chaîne alkyle. Cette possibilité nécessite d’avoir un cétale acyclique pour qu’il soit enlevé facilement sans toucher à l’hydrazone.

Le cétale est un problème majeur seulement durant la formation de l’hydrazone à cause de l’eau générée. La partie halogène alkyl est un problème plus important durant la cyclisation.


Pour résoudre le problème du cétale, il y a la possibilité d’ajouter du sulfate de sodium anhydre, ce qui permet également d’ajouter un moteur de réaction. D’autre part, une possibilité serait d’ajouter de l’acétate de sodium en quantité suffisante pour faire un échange de sel, avec déplacement de l’échange par précipitation naturelle du chlorure de sodium. Ceci génère par la même occasion un équilibre (fortement déplacé vers le sel d’acétate) libérant l’hydrazine et produisant l’acide acétique pour la catalyse.

Je tenterais la réaction dans l’alcool en premier (pour les étapes suivantes), toutefois il faut être sûr qu’il n’y ait pas une alcoolyse de Pinner. Dans la première étape, il y a peu de risques du fait que c’est un acide faible. Par contre dans l’étape de cyclisation, il y a un acide fort (Amberlyst A15) qui peut être plus problématique.

La réaction doit être arrêtée à ce stade pour une filtration intermédiaire des sels, car l’indolisation utilise une résine Amberlyst A15 et permettre ainsi de la recycler. Par ailleurs, étant donné que de l’eau est ajoutée après la cyclisation pour enlever le cétale, le sulfate de sodium pourrait causer des problèmes de comportement du milieu.

Si malgré ces précautions le cétale acyclique est trop fragile, il faut opter pour le cétale cyclique plus solide.


L’AcOH est issue de l’étape de l’hydrazone. Le développement du mécanisme montre qu’il y a un risque d’alkylation d’une des amines avant la formation de l’indole donnant un cycle en 6.

Pour éviter l’alkylation si elle se produit il y a deux solutions: être en excès d’acide fort pour protoner les azotes ; une N-acylation ou un N-CBz qui peuvent aussi favoriser la cyclisation.

Pour les conditions réactionnelles, si un alcool est trop problématique (l’isopropanol aurait ma préférence en raison du dernier stade), je choisirais le THF ou un autre solvant polaire aprotique miscible à l’eau.

L’Amberlyst A15 joue le rôle de catalyse acide, mais aussi de « piège » à ammoniaque en sortant l’ammonium de la phase liquide (voir référence), ce qui évite à grande échelle des problèmes dû à l’ammoniaque libre ou la formation d’une amidine.

Si de la N-alkylation est observée et ne peut être évitée, utiliser la stratégie à l’anhydride trifluoroacétique ou benzyl carbamate.
 
Dernièrement, l’indolisation peut être réalisée avec de la zeolite, une alternative qui aurait ma préférence si elle fonctionne.

Références:






Hydrolyse (18) et (19) (déprotection de l'aldéhyde et hydrolyse du nitrile suivie de la cyclisation)

En ajoutant de l’eau au mélange précédent une fois l’indolisation terminée (d’où l’importance d’un solvant miscible à l’eau), on effectue l’hydrolyse du cétale. L’amberlyst A15 assurera la catalyse acide. Si le cétale est acyclique, la déprotection devrait être facile, s’il est cyclique, il faudrait possiblement travailler sur les conditions afin d’éviter une hydrolyse prématurée du nitrile.

Une fois la déprotection complétée, filtrer l’Amberlyst A15 et ajouter l’Amberlyst A26 pour l’hydrolyse du nitrile et la N-alkylation de l’amide, une assistance électronique et échange d’halogènes (LiI) pourrait aider.

L’hydrolyse se faisant en milieu basique et la partie benzamide étant relativement déprotonable (pKa calculé de l’amide 13.89), il est plus que probable qu’il y ait une alkylation. L’azote de l’indole a un pKa calculé de 15.99 après hydrolyse du nitrile (14.78 avant), il y aurait pu avoir de ce fait un risque de formation d’un cycle à 6 par alkylation de l’azote de l’indole par la chaîne en C-3. Toutefois, il y aurait nécessité que le carbone en C-3 soit hybridé Sp3 nécessitant la migration du doublet de l’azote déprotoné, ors l’azote une fois dans cette configuration n’est pas ou peu nucléophile.
Référence:


Amination réductrice (20)

La méthode la plus simple est d’utiliser de la méthylamine en solution dans l’éthanol et ajouter du triethylorthoformate en tant que desséchant. A propos de la réduction, l’acide formique dans l’étahnol à 65°C ou au reflux peut réduire l’imine en amine. Idéalement, il faudrait utiliser de l’isopropanol à la place de l’éthanol en tant que solvant, car c’est celui-ci qui est utilisé pour cristalliser le produit final sous forme de sel camphorsulfonique.

Si l’éthanol ou l’isopropanol ne conviennent pas, utiliser une solution de méthylamine dans le THF et l’acétonitrile comme solvant.

Référence:


Pfizer PF-01367338 Inhibiteur PARP Rucaparib (12)

Si le solvant de la réaction précédente est l’isopropanol, utiliser la méthode décrite dans la référence pour la cristallisation du produit final, sinon, il faut isoler (20) avant.


Costing

(Rendements considérés comme quantitatifs pour faciliter la comparaison)
C’est uniquement une comparaison de matières premières principales, puisque le procédé peut être sujet à modifications.

Synthèse originale (12 étapes): 3269$/kg (760.99$/mol)

5-Fluoro-2-methylbenzoic acid (molbase): 550$/kg (84.78$/mol)
Phthalimidoacetaldehyde diethyl acetal (molbase): 2369$/kg (623.73$/mol)
4-Formylphenylboronic acid (molbase) : 350 $/kg (52.48$/mol)

Synthèse modifiée (9 étapes): 392$/kg (61.42$/mol)

4-Bromobenzaldehyde (molbase): 101$/kg (18.69$/mol)
5-Chlorovaleryl chloride (molbase): 141 $/kg (21.86$/mol)
3,5-Difluorobenzonitrile (molbase): 150 $/kg (20.87$/mol)

Avertissement

Ceci est un travail personnel réalisé sur papier uniquement et basé sur une étude bibliographique. Je ne suis aucunement responsable si quelqu’un souhaite essayer cette voie de synthèse et procédés, et rencontre toutes sortes de problèmes tels que blessures corporelles ou pertes pécuniaires, la liste n’étant pas exhaustive. Cette étude pouvant servir de base de travail est destinée à des chimistes expérimentés uniquement. Les essais doivent être effectués dans un laboratoire avec les installations appropriées garantissant la sécurité des manipulations et des individus.

© David Le Borgne, 2015, spécialiste en développement et optimisation de procédés de synthèses.
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